场景五

PAM通路、ESR1突变人群，优选“PAM通路抑制剂”还是“口服SERD”？

个体化决策是乳腺癌精准诊疗的核心。在真实临床场景中，新辅助优选方案、术后辅助策略、晚期各线治疗及不同分子亚型的方案选择，尚存诸多需要多维度权衡的争议问题。本专题内容源自2026乳腺癌北方沙龙学术思辨环节，围绕六大典型临床决策场景，立足不同诊疗视角，结合循证证据与临床经验展开交流探讨。本次思辨仅为学术思想碰撞，各方论述旨在呈现同一临床情境下不同决策路径的思考逻辑与证据支撑，并非标准化诊疗定论。期待各位读者辩证看待不同观点，结合患者个体情况综合研判，汲取多元思路，助力乳腺癌精准个体化诊疗实践。

在HR阳性晚期乳腺癌治疗领域，PAM通路与ER通路、CDK4/6通路形成的交叉耐药网络，叠加ESR1突变，正成为后CDK4/6时代最严峻的临床挑战。PAM通路抑制剂直击耐药根源，从上游阻断异常信号传导，实现广谱覆盖；口服SERD则精准降解ER，阻断ESR1突变驱动的下游增殖信号，二者策略指向截然不同。当交叉耐药与ESR1突变叠加，如何排兵布阵决定了后线治疗的成败。

基于这一临床场景，

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线方案，但随着治疗线数推移，获得性耐药几乎不可避免。ESR1突变激活与PAM通路异常激活是两条核心耐药驱动路径，而当二者同时出现时，治疗难度陡增。

在CDK4/6抑制剂经治后存在ESR1突变的患者中，ESR1与PAM通路共突变者约占20%。多项研究表明，在二线、三线人群中，ESR1与PAM通路共突变的患者比例分别达8.2%和17.1%。共突变比例随治疗线数增加而升高的趋势清晰可辨，这正是我们这个辩论的临床聚焦根源所在。这一共突变群体临床需求迫切，需要明确的治疗路径。

在疗效的直接对比中，现有口服SERD与PAM通路抑制剂的代表性研究数据提供了清晰的横向参照。以艾拉司群为例，EMERALD研究事后分析显示，在既往CDK4/6抑制剂治疗时长≥12个月的ESR1突变患者中，如果同时合并PIK3CA双突变的患者单药艾拉司群的疗效中位PFS（mPFS）期达到5.5个月（对比医生选择内分泌治疗，HR= 0.4）。而今年两个发表在临床癌症研究（Clinical Cancer Research）的真实世界研究中，都发现在多线内分泌解救耐药后，也包括CDK4/6抑制剂解救耐药，艾拉司群解救治疗中位到下一线解救的时间都在6个月左右。

而反观作为PAM通路抑制剂的代表，卡匹色替在CAPItello-291研究中，在同时伴有PAM通路和ESR1突变的亚组分析中，卡匹色替联合氟维司群双药联合mPFS期也是5.5个月左右（对比氟维司群 HR=0.52），而氟维司群在既往研究中也证明对于ESR1突变的HR+晚期乳腺癌有效，因而这两个药物组合其实已经是同时针对PAM通路和ESR1通路的突变。目前对于卡匹色替在真实世界中对于双通路突变的患者的真实疗效未见报道。

新一代口服SERD依仑司群在EMBER-3研究中则交出了更为亮眼的成绩单：在既往CDK4/6抑制剂耐药后存在双通路突变的HR+晚期乳腺癌解救中，依仑司群联合阿贝西利治疗的总人群中位PFS期达12个月（与单药依仑司群相比，HR=0.48），这个PFS较传统艾拉司群和卡匹色替在针对双通路同时突变的人群中延长了近一倍，该结果在是目前针对我们辩论议题特定人群中迄今报告的最长PFS获益。反观新一代PAM通路抑制剂（例如吉达利塞）尚未有针对我们辩论人群的任何数据报告。

因而传统的口服SERD（艾拉司群）和PAM通路抑制剂（卡匹色替）在针对CDK4/6抑制剂耐药后双通路同时突变的疗效对比中，我们不难看出在艾拉司群单药在2线乃至更后线的解救中较卡匹色替联合氟维司群并不逊色（PFS都在5-6个月)，然而新一代口服SERD伊仑司群却异军突起，PFS达到12个月，是目前有证据的最高PFS获益。

在药物不良反应方面，卡匹色替出现发生率5%以上的Ⅲ度不良反应主要集中在皮疹和消化道反应；反观口服SERD艾拉司群的未有发生率超够5%的Ⅲ度不良反应。

EMBER-3研究中，单药的伊仑司群的不良反应中仅有Ⅲ度以上的贫血和白细胞减低发生率接近2%，其余Ⅲ度以上的不良反应均低于1%；在联合伊仑司群和阿贝西利的联合治疗中，因为叠加了阿贝西利，Ⅲ度以上的贫血和白细胞减低发生率分别8%和20%，Ⅲ度以上腹泻发生率为8.2%。处理这些不良反应在之前一线解救使用CDK4/6抑制剂中广大临床医生积累了丰富的经验，处理起来游刃有余。

在2026年年初有一项针对HR+晚期后线内分泌解救选择的学术活动，参与活动的是20名来自全球各地乳腺癌临床研究领域的领袖，针对不同的临床情境这些研究领袖的选择。在针对双通道突变患者的内分泌解救中的选择，仅在有症状的内脏转移中年龄较轻的患者中，一半的专家选择卡匹色替；而在有症状骨转移无论年龄大小，60%~75%专家均选择了艾拉司群。由此背景可以推论出如果没有症状内脏或骨转移转移的双突变患者中，相信更多的专家依然选择口服艾拉司群。

而这个投票是发生在EMBER-3研究结果公布之前，如果在研究结果公布之后，相信在如此之高的绝对PFS获益和安全性数据面前，更多专家会毅然决然选择伊仑司群联合阿贝西利。

 Take Home Message

傅芳萌 教授

福建医科大学附属协和医院

对于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，随着治疗线数的增加，会越来越多的患者出现ESR1与PAM通路共突变。针对这些患者治疗推荐，与传统的PAM通路抑制剂（卡匹色替）联合氟维司群相比，传统的口服SERD治疗（艾拉司群）单药临床研究疗效相当，但不良反应更少，安全性更佳。随着EMBER-3等新一代研究数据的面世，口服SERD联合CDK4/6抑制剂已经以翻倍的PFS获益和继续保持良好的药物安全性，重新定义这一双通路共突变耐药人群的治疗标准。未来的临床研究，将着眼于如何在此基础上合理叠加强效的PAM通路靶向药，实现“三通路同步封锁”的更深层突破。

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