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代谢相关脂肪性肝病是目前全球最普遍的慢性肝脏疾病之一，其患病率持续攀升，构成了重大的公共卫生负担。该疾病的核心在于肝脏脂肪的异常蓄积，且与肥胖、2型糖尿病、血脂异常及高血压等多种代谢紊乱状态密切相关。其诊断需排除大量饮酒等明确的肝损伤因素，而肝活检虽为病理诊断的金标准，但因侵入性限制，临床实践中常依赖影像学检查（如腹部超声）进行初步判断。从单纯性肝脂肪变进展为脂肪性肝炎，乃至肝硬化与肝细胞癌，是该疾病典型的自然病程。值得注意的是，心血管事件是MAFLD患者首要的死亡原因。鉴于其严峻的健康威胁，有效控制疾病进展至关重要。尽管科研探索不断深入，涌现出多个潜在治疗靶点与药物，但截至目前，美国食品药品监督管理局尚未批准任何特效药物。本文将系统综述当前MAFLD的治疗新进展，涵盖生活方式干预、药物治疗及外科手术三大领域，以期为临床实践提供参考，并指明未来研究方向。
发病机制概览
从“多重平行打击”到靶向干预基础
现代研究普遍支持MAFLD发病的“多重平行打击”学说，认为遗传易感性、不良生活方式及环境因素共同作用，通过诱发胰岛素抵抗、肥胖及肠道菌群失调等，驱动疾病发生发展。肝细胞内脂质（尤其是游离脂肪酸）过度沉积是病理起点。后续，脂毒性触发内质网应激、线粒体功能异常、氧化应激、自噬缺陷及炎症反应等一系列级联反应。其中，慢性炎症在疾病从单纯脂肪变向脂肪性肝炎演变中起核心作用。
胰岛素抵抗是贯穿全程的关键环节，其加剧脂代谢紊乱，促使肝内脂肪堆积。与此同时，肠道微生态失衡日益被视为重要推动因素。肠道屏障功能受损导致细菌及其代谢产物易位入血，成为启动并加剧肝脏炎症的先决条件。针对上述机制，目前治疗策略主要聚焦于减少肝脂沉积、改善胰岛素敏感性、抗炎及抗纤维化等目标。
基础与一线干预：生活方式改善
生活方式干预，即以饮食调整和规律运动为核心的体质量管理，仍是MAFLD治疗的基石和首选方案。循证医学证据表明，此种干预能有效减轻体重、改善肝酶水平、逆转肝脏脂肪变性甚至纤维化。
1. 饮食模式优化：
多种饮食模式被证实对MAFLD有益。地中海饮食以其高比例的橄榄油、蔬菜、水果、全谷物及鱼类，低比例的红肉与加工食品著称，被多数指南推荐。它能有效减轻肝脂肪变与炎症，改善胰岛素敏感性，并降低心血管风险。
与地中海饮食理念相近的得舒饮食强调限钠、限添加糖与饱和脂肪，研究也显示其对改善MAFLD患者代谢指标有积极作用。
间歇性禁食（如限时进食）通过调节能量代谢模式，可能有助于改善胰岛素抵抗和减少肝脏脂肪生成，但其对肝纤维化的直接影响尚不明确，且可能存在依从性挑战。
2. 科学运动处方：
运动是独立于减重的有效干预手段。建议MAFLD患者每周坚持至少150分钟的中等强度有氧运动，并结合抗阻训练。研究表明，体重减轻5%可改善脂肪变性，减轻7%可能使脂肪性肝炎消退，减轻10%则可观察到纤维化的改善或稳定。个体化的、可长期坚持的运动方案是取得疗效的关键。
对于体质量指数正常但仍患有MAFLD的“瘦型”患者，尽管其合并代谢综合征的比例可能较低，但发生肝纤维化及心血管事件的风险不容忽视，因此同样推荐积极的生活方式干预。
药物治疗前沿：靶向与代谢调节
药物治疗主要面向对生活方式干预应答不佳或已进展至代谢相关脂肪性肝炎（MASH）阶段的患者。近年来，针对MAFLD/MASH发病机制的靶向药物研发取得了显著进展，展现了从代谢调节到精准靶向的多元化治疗前景。以下对各类药物进行详细阐述：
1. 代谢调节剂
GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）：如利拉鲁肽、索马鲁肽等，通过模拟肠促胰素作用，不仅能有效降糖、减重，还能通过抗炎等机制改善肝脏组织学。研究显示GLP-1RA在改善肝酶、肝脂肪含量及代谢指标方面可能优于部分其他药物，但胃肠道不良反应可能影响依从性。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：通过促进尿糖排泄发挥降糖作用，同时被证实可减轻肝脏内质网应激、抑制炎症、改善纤维化，从而对MAFLD产生多重获益，且可能与降低肝细胞癌风险相关。
二甲双胍：作为经典的胰岛素增敏剂，其通过激活AMPK通路改善肝脏脂肪变性和代谢状态，且可能具有心血管保护及潜在的抗癌作用。联用GLP-1RA可能增效。
2. 核受体靶向药物
过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂：包括调节脂代谢的PPARα激动剂（如Pemafibrate）和改善胰岛素敏感性的PPARγ激动剂（如吡格列酮）。后者虽能显著改善脂肪性肝炎及纤维化，但存在体重增加和浮肿等副作用。
法尼醇X受体激动剂：奥贝胆酸曾是有希望的候选药物，但因其疗效优势不足且瘙痒、血脂升高等副作用明显，其针对MASH的上市申请未获FDA批准。更新型的选择性FXR激动剂正在研发中。
甲状腺激素受体-β激动剂：这是目前唯一获得FDA批准用于治疗伴有中重度肝纤维化的MASH的药物。瑞德法能选择性作用于肝脏的THR-β，有效改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，标志着MASH靶向治疗进入新纪元。
3. 其他药物与补充剂
他汀类药物： 对于合并血脂异常的MAFLD患者，他汀类药物在强效降脂的同时，其抗炎、抗氧化及改善血管内皮功能的多效性，也被证实有助于改善肝脏脂肪变性和纤维化，并可能防止HCC发生。尽管用药后可能出现一过性、轻度的肝酶升高，但临床实践中由其导致的严重肝损伤极其罕见，不应因此而阻碍其在符合适应症的MAFLD患者中的合理使用。
益生菌： 肠道菌群失调是MAFLD发生发展的重要环节。补充益生菌旨在优化肠道微生态平衡，调控菌群代谢产物。荟萃分析表明，补充益生菌对改善MAFLD患者的肝功能、脂代谢、血糖、体重指数及炎症指标具有显著效果。不同治疗时长的疗效可能存在差异。此外，整体粪便菌群移植（FMT）也被研究证实可以重塑肠道微生态，改善肝脂肪变，甚至有研究提示其对瘦型MAFLD患者的效果可能更佳。然而，目前对于益生菌治疗的最佳菌株组合、剂量、疗程以及长期安全性仍缺乏共识，需更多大规模随机对照试验来提供高级别证据。
维生素： 维生素E作为强抗氧化剂，其抗炎、抗纤维化作用在MAFLD治疗中得到关注。研究表明，补充维生素E（特别是每日400-800 IU）可显著降低MAFLD患者的血清转氨酶水平，在非糖尿病人群中可能改善肝脏组织学。其机制可能与降低患者体内的瘦素水平有关。但长期大剂量使用需权衡其可能增加的总体死亡率和前列腺癌风险。维生素D作为一种多效性激素，参与调节免疫炎症、胰岛素敏感性和肠道稳态。动物研究表明，维生素D可通过抑制铁死亡等途径改善高脂饮食诱导的MAFLD模型小鼠的代谢异常和肝脏损伤，提示其在人类MAFLD治疗中具有一定的潜力，但仍需更多临床研究验证。
外科与介入治疗：针对特定人群
对于重度肥胖的MAFLD患者，当传统方法效果有限时，减重（代谢）手术是强有力的治疗选择。
1. 减重手术：
如Roux-en-Y胃旁路术和袖状胃切除术，不仅能带来显著且持久的体重下降，还能显著改善甚至逆转肝脏的脂肪变性、肝炎及纤维化，降低肝硬化风险。
2. 内镜下介入治疗：
内镜下袖状胃成形术作为一种微创技术，通过缩小胃容量来减重，具有创伤小、恢复快的优点，为不适合或不愿接受外科手术的患者提供了新选项。
3. 肝移植：
对于已进展至MASH相关终末期肝病或肝细胞癌的患者，肝移植是有效的挽救性治疗手段。术后需关注MAFLD的复发问题。
总结
MAFLD的流行趋势及其带来的疾病负担呼吁临床高度重视。生活方式干预作为一线治疗的基石地位不可动摇。药物治疗领域，以GLP-1RA、SGLT2i和THR-β激动剂为代表的新型药物为患者提供了更多选择，特别是Resmetirom的获批开启了MASH靶向治疗的新时代。
未来的研究方向应致力于：开展大规模、长期的随机对照试验，以验证现有药物的长期疗效与安全性；探索不同干预手段（如药物联合、药物与生活方式结合）的最优策略；加强包括消化科、肝病科、内分泌科、营养科及外科在内的多学科协作诊疗模式，为MAFLD患者提供个体化、全程化的综合管理方案，以期最终改善患者预后与生活质量。
审校：应长江教授、鲁一兵教授
整理：中国医学论坛报 林颖
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