壹生资讯-一文了解治疗CML的TKI类药物

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2023-09-26作者：医学论坛报秋宇资讯

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慢性髓系白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6~2/10万。

国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万，并且中国CML患者较西方更为年轻化。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）经过二十多年的发展，现在已经成为治疗慢性髓系白血病（CML）的主力药物。本文将对TKI药物做一梳理。

发展

2000年后，针对CML发病机制中关键靶分子BCR-ABL融合蛋白研发上市的首个TKI药物——甲磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。

伊马替尼能相对特异地抑制BCR-ABL激酶活性。伊马替尼的问世，显著地改善了CML患者的生存期，80%～90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。现在伊马替尼已经成为治疗CML的一线治疗药物。

图1 伊马替尼的结构式

由于第一代药物伊马替尼在应用中仍有部分患者会产生耐药性，因而第二代TKI应运而生。第二代TKI药物主要有尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼。

达沙替尼和尼洛替尼能克服绝大部分因BCR-ABL点位突变产生的耐药性。第二代TKI一线治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一。

图2 尼洛替尼的结构式

由于约10％～20％的CML病例在伊马替尼治疗失败后，会检测到BCR-ABL T315I突变，这一突变几乎对当前所有被批准的CML治疗药物，包括尼洛替尼和达沙替尼产生抗性。

因此针对T315I突变株的激酶抑制剂是第三代TKI的研究方向。第三代TKI药物有普纳替尼（Ponatinib）、奥雷巴替尼（Olverembatinib）。

我国现已有第三代TKI药物奥雷巴替尼获批上市，有研究表明其对T315I突变的CML-CP或CML-AP显示出良好效果，但需注意其会造成血小板减少的不良反应。

图3 达沙替尼的结构式

如何选择

CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、提高生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。

一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。

中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。

对于期望停药的年轻患者，选择二代TKI有望快速获得深层分子学反应（DMR），达到停药的门槛。

对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，其不良反应多为Ⅰ级或Ⅱ级，而二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。

TKI服药注意事项

药物名称	服用注意事项
伊马替尼	在进餐时服用，并饮一大杯水
达沙替尼	整片吞服不得压碎或切割，每日服用时间应当一致，早上或晚上均开
尼洛替尼	不得与食物同服，胶囊应完整服用，不得咀嚼或吮吸，不应打开胶囊
氟马替尼	空腹服用，正片服用不得咀嚼或压碎
奥雷巴替尼	随餐服用，正片吞服不得压碎或切割，如果漏服则应在4小时内补服，超过4小时则不再补服