钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）虽广泛应用于慢性疾病治疗，但术前使用对其术后风险的影响尚缺乏代表性评估。今日，一项发布于JAMA surgery的研究评估了术前长期使用SGLT2i的患者术后30天内eKA、AKI及死亡风险。

结果显示，使用SGLT2i虽增加eKA风险，却降低围手术期AKI和30天死亡风险。研究为临床围手术期管理SGLT2i使用者提供新参考，也引发对其肾脏保护作用的思考。

既往有病例报告和小规模回顾性研究表明，术前使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的患者，术后发生正常血糖性酮症酸中毒（eKA）和急性肾损伤（AKI）的风险可能增加。然而，目前尚未针对接受手术的患者群体，对这些药物的风险进行具有代表性的评估。

该研究旨在评估与未使用SGLT2i的患者相比，术前长期使用SGLT2i的患者术后30天内发生eKA、AKI以及死亡的风险。

研究方法

该研究是一项多中心、倾向性评分匹配的回顾性病例对照研究，数据来源于美国退伍军人事务部医疗保健系统（VAHCS）国家登记处，研究时间为2014年1月1日至2022年12月31日。

研究团队将术前使用SGLT2i并接受住院手术治疗的成年患者，与按照1:5的比例通过倾向性评分匹配得到的对照组进行比较，匹配因素包括患者的人口统计学特征、合并症以及手术特征。数据分析时间为2023年6月至2024年8月。

暴露因素

长期使用SGLT2i定义为：根据VAHCS药房登记记录，患者有超过3次门诊处方配药记录，或最近一次配药后间隔时间少于180天。

主要结局指标与测量方法

主要结局指标为SGLT2i使用者与对照组患者术后eKA的发生率。次要结局指标包括术后AKI的发生率以及术后30天死亡率。

研究结果

在接受手术的462968例患者中，共有7448例SGLT2i使用者［平均年龄为67.7（标准差8.1）］岁，其中7204例（96.7%）为男性；455520例未使用者［平均年龄为65.8（标准差11.0）］岁，其中424785例（93.3%）为男性。

经过倾向性评分匹配后，确定7439例患者为SGLT2i使用者，并与33489例对照组患者进行比较。

结果显示，使用SGLT2i与eKA风险增加相关［比值比（OR），1.11；95%置信区间（CI），1.05 - 1.17］，但与围手术期AKI（OR，0.69；95% CI，0.62 - 0.78）和30天死亡率（OR，0.70；95% CI，0.55 - 0.88）的风险降低相关。

SGLT2i使用者术后30天的死亡率为1.1%，而对照组患者为1.6%。在出现eKA的患者中，住院时间中位数增加了3天（出现eKA的患者住院时间中位数[四分位距］为6（3 ~10）天，未出现eKA的患者为3（2 ~ 6）天。

研究结论

接受SGLT2i治疗的患者术后发生eKA的风险略有增加，但术后AKI和30天死亡率的风险降低。

讨论

SGLT2i类药物具有多种生理机制可能导致eKA的发生，包括增加葡萄糖和胰岛素的需求，同时降低胰岛素与胰高血糖素的比值，这会使代谢向脂质氧化转变，促进脂肪分解，进而增加肝脏中酮酸的生成。因此，使用SGLT2i可能促进代谢性酸中毒的发生。

一项对先前发表的临床试验进行的系统回顾分析（包括16项临床试验和31256例患者，其中18956例为SGLT2i使用者，12300例为安慰剂组患者）显示，与安慰剂组个体相比，SGLT2i使用者发生eKA的相对风险为3.70［95%置信区间（CI），2.58 - 5.29］。发生eKA的风险还与代谢应激期相关，如禁食期、患病期和脱水期，而这些情况在围手术期患者中较为常见。

在一项针对77例患者的病例报告系统回顾分析中，手术被报告为与eKA相关的最常见事件（占SGLT2i使用者的20%）。

此前发表的小型病例系列研究和回顾性研究已描述了围手术期SGLT2i使用者中eKA的发生率。一项包含155名患者的回顾性匹配队列研究报告称，SGLT2i使用者术后血糖正常的代谢性酸中毒发生率为22.6%，而匹配对照组队列的发生率为8.1%。

在本研究队列中，我们发现使用SGLT2i的手术患者eKA发生率为29.6%，高于此前报告的发生率。这种差异可能源于纳入人群的不同、eKA定义的不同，以及术前停用SGLT2i时间的潜在差异。

围手术期发生eKA的后果尚未完全明确；然而，围手术期eKA可能需要加强干预措施（如胰岛素给药或持续葡萄糖输注），这可能与住院时间延长或非计划入住重症监护病房的风险增加有关。正如预期的那样，本研究发现，被诊断为eKA的患者住院时间有所增加。

心脏手术患者eKA的发生率高于另一项单中心回顾性研究，该研究包括1654例心脏手术，报告的eKA发生率为15%。

本研究队列包括来自不同美国退伍军人事务部医疗保健系统（VAHCS）中心的患者，这些患者构成了一个更具多样性的人群，可能在临床管理方面存在差异。这包括与其他队列相比，术前停药时间可能较短。急诊手术通常不会在术前停用SGLT2i。我们发现，急诊手术后SGLT2i使用者eKA风险有非显著性增加。效应量不精确可能与样本量较小有关。尽管这些结果与先前研究一致，但与对照组患者相比，SGLT2i使用者eKA发生率的效应量相对较小，这表明术前停用SGLT2i对eKA发生的影响非常不确定。

使用SGLT2i的另一个担忧是可能增加AKI的风险。由于使用SGLT2i导致尿钠和尿葡萄糖排泄增加，从而引起渗透性利尿，这可能导致血容量不足。血容量不足是围手术期肾前性肾脏疾病的原因之一。

然而，在本研究中，我们发现与对照组患者相比，使用SGLT2i的患者发生AKI的风险更低。潜在原因尚不明确，但可能与SGLT2i在术后期间的肾脏保护作用延长有关。SGLT2i的肾脏保护机制被认为包括更好的血糖控制、减少钠重吸收，以及减轻炎症、氧化应激和纤维化。

此外，SGLT2i可减少蛋白尿和心血管风险，进一步保护肾功能。这种肾脏保护作用可能在肾脏受损（如手术应激）时提供更大的肾脏储备，从而可能保护患者免受AKI的影响。鉴于每年接受手术的患者数量众多以及术后AKI带来的负担，SGLT2i在围手术期的肾脏保护作用可能具有深远意义。

由于AKI的发生一直与急性疾病患者较高的死亡风险相关，这可能是由于AKI后远端器官损伤所致，因此我们还探讨了SGLT2i的使用与术后死亡风险之间的关联。虽然本队列中的总体死亡风险较低，但我们确实观察到，与对照组患者相比，SGLT2i使用者的死亡风险更低，这与先前的研究一致。

本研究存在若干局限性。首先，由于本研究为观察性研究，尽管我们采用了匹配方法来限制潜在的混杂因素，但仍无法确定研究结果中的直接因果关系。

其次，我们无法确定术前停用SGLT2i药物的临床影响，也不知道患者最后一次用药的确切时间。美国FDA建议，在择期手术前72至108小时停用SGLT2i，以预防术后eKA的风险。虽然大多数机构都遵循这一建议，但对急诊手术（可能未停用药物）的亚组分析，为我们在药物可能未停用的情况下，了解临床结局与SGLT2i使用之间的关联提供了见解。

另一个需要考虑的因素是，由于缺乏酮体测量，我们的eKA诊断标准受到限制。然而，在围手术期，酮体测量通常不包含在决策和临床管理中。在科学界，酮尿症作为定义eKA的生物标志物的真正敏感性仍存在争议。此外，VAHCS所服务的人群主要是白色人种、男性且年龄超过60岁，这限制了研究结果的普遍性。