肺癌是我国发生率和死亡率均排第一位的恶性肿瘤，年发病人数超过78万2，其中80%以上为NSCLC。ALK阳性在未经选择的中国NSCLC患者中的概率为5.6%3，在这部分NSCLC患者中，ALK靶向药物显示出显著的临床获益4。

该研究结果在国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）上进行公布，该试验结果是广泛期小细胞肺癌领域一线免疫联合化疗的首个五年患者生存报告。

PD-L1是预测免疫治疗疗效的关键标志物4，但在未表达PD-L1的患者中，仍有6.5％至10％的病例出现了应答5-12。此外，由于肿瘤细胞本身和T淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的表达，PD-L1的作用变得难以解释，而且肿瘤异质性等相关因素还可能会导致PD-L1表达假阴性。因此，PD-L1的表达并不能绝对准确地预测免疫治疗疗效。

因胸闷发现右肺上叶占位，ECOG评分1分。胸部增强CT（2022-11）：右肺上叶癌伴右肺门淋巴结转移。支气管镜检查（2022-11）：右肺上叶新生物。病理：鳞状细胞癌。初步诊断：右肺上叶癌并右肺门淋巴结转移（鳞癌，cT2aN1M0，IIB期）。

该研究纳入了1202例非小细胞肺癌的患者。结果发现，在ACP组（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗）和ABCP组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗）中，质子泵抑制剂的使用与较差的总生存期和较差的无进展生存期相关，在接受ACP或ABCP治疗的患者中，使用质子泵抑制剂是一个负面的预后标志物。

既往一项回顾性研究分析显示抗生素使用与免疫检查点抑制剂治疗时间相近，对抗肿瘤反应和生存结局有负面影响，这种相关性可能与微生物菌群的变化有关。

·  2018年纪念斯隆凯特琳癌症中心就以患者在使用免疫药物之前的30天内是否使用了抗生素对不同瘤种患者进行探索。结果显示，对于晚期肾细胞癌患者而言，使用抗生素组使用免疫治疗的病情进展(PD)风险、PFS期和OS期分别是75%、1.9个月和17.3个月，而没有使用抗生素组这三项指标是22%、7.4个月和30.6个月，二者相差了近一倍多。而对于晚期非小细胞肺癌，免疫治疗之前30天之内使用抗生素，PD似乎没有受到影响，但对OS期的影响是最大的（7.9个月对24.6个月）。该研究已发布在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志上。

目前，ALK阳性NSCLC患者可选靶向药物较多，包括一代、二代及三代ALK抑制剂，国内获批的有一、二代ALK抑制剂。患者生存时间大幅度延长，相比既往无靶向治疗时代的生存期不足1年，到目前靶向治疗时代，生存期可长达5~8年，因此，ALK突变也被称为“钻石突变”。然而，面对多种ALK抑制剂，在治疗中如何排兵布阵，选择合适的药物，成为临床医生重点关注的问题。相关研究数据表明，一线选择克唑替尼，序贯二代及三代ALK抑制剂可延长患者生存，但克唑替尼对颅内病灶控制效果较差，中位无进展生存期（PFS）仅为10~11个月，疾病进展也会增加后续治疗难度，因此将克唑替尼作为一线治疗方案仍存在一定局限性。临床中，更倾向选择容易透过血脑屏障，可更好控制脑转移发生率和发生时间的治疗药物。基于ALEX研究结果，指南将阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线优选推荐，但从数据可以看出，独立专家委员会评估PFS仅为25个月。对于塞瑞替尼，ASCEND-8研究获得了较好的PFS，入组306例IIIB/IV期ALK阳性NSCLC患者，随访38个月时，450 mg随餐给药组亚洲亚组的中位PFS仍未达到，且胃肠道不良反应得到明显控制，目前已在国内获批用于ALK阳性NSCLC一线治疗，且被纳入医保，以上优势均增强了临床一线选择塞瑞替尼治疗的信心。

GDC-6036治疗耐受性良好，总体安全性可控。药代动力学支持GDC-6036 QD给药频率，并可在NSCLC中观察到高KRAS G12C靶点结合。GDC-6036单药治疗既往接受过治疗的KRAS G12C NSCLC显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

在该项I期研究中，GDC-6036与其他抗肿瘤治疗的联合方案正在探索中。一项评估GDC-6036 对比多西他赛疗效的II/III期研究正在招募患者（BFAST；NCT03178552）。

干扰素（IFN）是参与抗肿瘤免疫反应的重要分子。近期研究表明，IFN还可能是预测免疫治疗疗效的生物标志物。比如，Herbst等的研究发现，IFNγ高表达可能与黑色素瘤免疫治疗的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）有关17.在POPLAR试验中，IFNγ高表达与使用阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的OS改善相关18。此外，IFN还是肿瘤发炎指数（TIS）的标志物之一19,20，PD-L1的表达也可能与IFNγ密切相关17-18。

在NSCLC中，WNT/β-Catenin信号通路的激活与较高的TMB 30,31和PD-L1低表达32相关，β-Catenin水平则似乎与TILs水平和CD11c+浸润水平呈负相关31。此外，靶向WNT/β-Catenin信号通路联合ICIs治疗，可能是恢复T细胞浸润，从而保持免疫治疗敏感性的一种方法33。

乔治敦大学隆巴尔迪综合癌症中心胸部肿瘤主任和开发治疗负责人Stephen Liu 教授表示：“12%的五年生存率对于历史性预后很差、五年生存率约为2%的ES-SCLC患者来说，是一个重要的里程碑。”

IMpower133试验中阿替利珠单抗联合化疗的安全性数据与已知的安全性特征一致，没有发现新的值得关注的药物安全信息。

继2018年全球III期临床试验IMpower133的主要研究结果发布后，截至目前，阿替利珠单抗联合化疗方案已在全球100多个国家获批作为用于治疗ES-SCLC的首个免疫疗法组合。

阿替利珠单抗联合用药已被全球多个临床实践指南作为优选标准治疗方案，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南5、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南6、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南7、Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南8、中华医学会肺癌临床诊疗指南9等。

2020年，阿替利珠单抗在中国获批一线治疗广泛期小细胞肺癌。此后，罗氏通过助力城市惠民保等项目，一直努力与政府及社会各界合作，帮助更多患者提高对创新药物的支付能力，以满足中国肺癌患者的未尽之需。

IMpower133是评估阿替利珠单抗联合化疗（卡铂和依托泊苷）与单用化疗（卡铂和依托泊苷）对未接受过化疗的ES-SCLC成年患者疗效和安全性的III期、多中心、双盲、随机安慰剂对照研究。该研究以1:1的比例随机纳入403名患者，其中一组接受阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合治疗，另一组接受安慰剂与卡铂和依托泊苷联合治疗。共同的主要终点是基于RECIST v1.1确定的无进展生存期（PFS）和意向性治疗人群的OS。4,10

中位随访期13.9个月，相较于单独化疗治疗组，阿替利珠单抗联合化疗组， ES-SCLC患者的生存时间显著延长（OS=12.3个月对比10.3个月；HR=0.70，95% CI：0.54-0.91，p=0.0069）。与单独化疗相比，阿替利珠单抗联合治疗还显著降低了疾病进展或死亡的风险（PFS=5.2个月对比4.3个月；HR=0.77；95% CI：0.62–0.96，p=0.017）。阿替利珠单抗联合化疗的安全数据与阿替利珠单抗已知的安全性资料一致。4,10

对于IIB期的NSCLC患者，在手术和辅助免疫治疗之外，是否应该在术前加用新辅助免疫治疗，目前仍存在争议。KEYNOTE-671、Neotorch等研究显示，新辅助免疫治疗联合手术及术后辅助免疫治疗，患者获益更为显著，且在IB期到IIIA期的患者中，III期及以上患者获益更明显。除此之外，IMpower010等研究也证实了PD-L1高表达群体能获得的良好疗效，KEYNOTE-091研究也证实以顺铂为基础的双药联合辅助化疗优于卡铂。但在辅助免疫治疗的疗效预测方面，ctDNA、临床分期、组织学类型等在其中的指导意义仍待更多研究探索。

ASCEND-8研究已初步显示塞瑞替尼450 mg随餐口服在亚洲人群以及脑转移患者中均可实现较佳疗效，且安全性较好。随着数据的发布，医生和患者的关注也将越来越多。临床中，面对ALK阳性NSCLC患者，在选择ALK抑制剂时，会同时考虑药物疗效、安全性及经济等多方面因素，当前塞瑞替尼被纳入医保，可实现有效、安全、经济多重获益，未来将在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中占据重要地位。

ASCEND-8研究是一项多中心的平行Ⅰ期临床试验，共入组306例IIIB/IV期ALK阳性NSCLC患者，按照1:1:1随机分为450 mg/d随餐低脂、600 mg/d随餐低脂和750 mg/d空腹三组，主要研究终点为稳态药动学参数（PK参数），关键次要终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO)公布的结果显示，中位随访19.6个月（全人群），在盲法独立审查委员会（BIRC）的评估下，450 mg随餐组和750 mg空腹组，ORR分别为78.1%和75.7%；750 mg空腹组DOR为17.9个月，450 mg随餐组的DOR则为未达到，可见450 mg随餐组疗效并不劣于750 mg空腹组。此外，无论ALK阳性NSCLC患者基线是否有脑转移，塞瑞替尼450 mg随餐组均可获得较好的客观缓解率。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议发布的ASCEND-8研究亚洲人群疗效和安全性分析结果显示，塞瑞替尼450 mg/d随餐组3年OS率为93.1%，3年PFS率高达58.9%。目前随访时间长达38个月，450 mg随餐组的中位PFS仍未达到，DCR高达96.6%，令人惊艳。同时，安全性数据分析表明，塞瑞替尼的肝毒性、心脏毒性、间质性肺炎发生率均较低，临床中容易处理，安全性亦是塞瑞替尼的亮点之一。ASCEND-8研究启发我们，未来对于疗效较好，但因不良反应而使用受限的药物，可通过临床研究指导剂量调整，选择不良反应轻且不影响疗效的剂量，为患者实现更佳获益。

随着基因检测技术的不断进步，肿瘤治疗将会更加精准。除了目前已检测到并有靶向治疗药物的众多靶点，如EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、KRAS、HER2、NTRK等，未来也将发现新的基因靶点，并研发针对性治疗药物，为临床提供更好指导。此外，对于现有靶点，随着认识的不断深入，如对相同基因的不同突变类型或突变位点与药物疗效的相关性、存在不同基因共突变患者应用单药或联合治疗方案的研究和探讨，以及EGFR、ALK等突变患者靶向治疗后耐药机制及后续治疗选择等多个方面的了解越来越清晰后，也将会实现精准之中再精准。

本文由中山大学附属第三医院戎黛琳教授审校