48岁女性患者,主因“发现双下肢水肿4年”于2024年6月入院治疗。

患者于4年前无明显诱因反复出现双下肢水肿,无腰痛、肉眼血尿,无发热、乏力,无恶心、纳差,无皮疹、光过敏,无骨痛、体重减轻。就诊于当地医院,查尿蛋白3+,尿隐血±,尿相差显微镜检查阴性,尿蛋白定量3 553 mg/24h,血清白蛋白(Alb)30.7 g/L,抗磷脂酶A2受体(aPLA2R)抗体5.22 RU/mL,体质量指数33.20 kg/m2。2020年7月于长治市人民医院行肾穿刺活检,结果提示白细胞趋化因子2(LECT2)型肾淀粉样变性合并Ⅱ期膜性肾病(MN),遂予以厄贝沙坦氢氯噻嗪162.5 mg/d治疗,并嘱限盐、减重治疗。外院规律复诊,自诉尿蛋白定量波动于2 000～5 000 mg/24h,仍反复出现双下肢水肿,为求进一步诊治,收治入院。

患者既往高血压病史9年,血压最高约190/100 mmHg,规律服用降压药,自诉血压控制尚可,确诊肥胖症9年,子宫切除术后13年。其余个人史、家族史、传染病史无特殊。

体温 36.2 ℃,心率 76次/min,呼吸 18次/min,血压133/67 mmHg,身高161 cm,体重76.0 kg。神志清醒,全身皮肤及黏膜未见黄染、出血点、破溃,全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔等大正圆,对光反射灵敏,结膜红润。双肺呼吸音清,心律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软,无压痛、反跳痛,双下肢对称可凹性水肿,双足背动脉搏动正常。“双侧肾区无隆起、未触及肿大,肋脊角及肋腰角无压痛,肾区无叩击痛,双侧输尿管走行区未及压痛,未触及包块。耻骨上膀胱区无膨隆、未及压痛。

尿液 尿蛋白3+,尿隐血-,尿蛋白定量4 207 mg/24h。

血液 红细胞6.35×1012/L,白细胞6.27×109/L,血小板计数172×109/L,血红蛋白143 g/L,中性粒细胞百分比75.7%。尿素氮(BUN) 6.2 mmol/L,血清肌酐(SCr) 64 μmol/L,谷丙转氨酶 24 U/L,谷草转氨酶32 U/L,总蛋白45.3 g/L,Alb 27.9 g/L,总胆固醇4.57 mmol/L,三酰甘油1.35 mmol/L,钾4.23 mmol/L,钠137 mmol/L,氯 107.6 mmol/L,钙 1.53 mmol/L,尿酸 327 μmol/L。

浆细胞相关检测 血清免疫固定电泳阴性,尿液免疫固定电泳阴性。

泌尿系彩超:双肾大小、形态、包膜、实质、集合系统回声均在正常范围。心脏彩超:左室舒张功能减低,室间隔及左室壁略增厚。肝脏彩超:中度脂肪肝。

光镜 肾穿刺组织主要为肾皮质,可见18个肾小球,其中1个肾小球球性硬化,其余肾小球系膜区增宽呈结节硬化样改变,系膜区、肾间质及小动脉可见大量PAS淡染的均质无结构物质沉积,毛细血管襻开放良好,外观显僵硬,基膜增厚,可见少量钉突样结构,上皮下可见嗜复红蛋白沉积。刚果红、氧化刚果红染色阳性,偏振光下可见“苹果绿”双折光性(图1A)。

图1  A:肾组织刚果红染色阳性,偏光下可见“苹果绿”双折光(↑)(刚果红,×400);B:抗磷脂酶A2受体沿毛细血管袢呈细颗粒样阳性表达(IF,×400);C:白细胞趋化因子2沿系膜区、肾间质、小动脉阳性表达(IH,×400);D:电镜下肾小球基膜上皮下、膜内大量电子致密物沉积(↑);系膜区及肾间质可见大量纤维样物质沉积,直径8～12 nm,僵硬无分支,排列紊乱(↑)

免疫荧光 IgG 3+,aPLA2R 3+(图1B),κ 3+,λ 3+,IgG1 +/-,IgG2 +,IgG4 2+,均沿毛细血管袢呈细颗粒样沉积;余IgA、IgM、C3、C1q、AA、IgG3均为阴性;κ及λ沿系膜区、肾间质、小动脉呈阴性表达。

免疫组化 LECT2 3+,沿系膜区、肾间质、小动脉沉积(图1C)。

电镜 肾小球足突弥漫融合,上皮下、基膜内大量电子致密物沉积。系膜区及肾间质可见大量纤维样物质沉积,直径8～12 nm,僵硬无分支,排列紊乱(图1D)。

病理诊断 符合LECT2型肾淀粉样变性合并Ⅱ期MN。

经患者知情同意,调取外院肾穿刺活检石蜡样本,制备6 μm厚的薄膜载玻片1张,行LMD-MS检测。结果显示,血清淀粉样蛋白P(SAP)图谱总计数为41个单位,载脂蛋白E(ApoE)图谱总计数为61个单位,LECT2蛋白图谱总计数为119个单位。符合LECT2型肾淀粉样变性(图2)。

图2  激光微切割质谱分析结果

患者中年女性,肾病综合征起病,外院肾穿刺活检提示LECT2型肾淀粉样变性合并Ⅱ期MN,诊断明确,但外院对此并无明确的治疗手段,主流方案仍考虑支持对症治疗,遂予以厄贝沙坦氢氯噻嗪162.5 mg/d及限盐减重、改善脂肪肝等治疗。病程中曾达到部分缓解水平,但双下肢水肿仍反复发作。

由于LECT2免疫组化背景染色较重,为避免漏诊及误诊可能,行LMD-MS分析,结果符合LECT2型肾淀粉样变性。此外该患者在LECT2型肾淀粉样变性的基础上合并Ⅱ期MN,故在排除其他禁忌证的情况下,加用甲泼尼龙 20 mg/d诱导治疗,出院后改为口服泼尼松25 mg/d,口服8周后每4周减5 mg,总剂量减至5 mg/d 时维持治疗。治疗24周后于当地医院复查,尿蛋白定量1 726 mg/24h,Alb 38.4 g/L,水肿较前明显改善。

(1)Ⅱ期MN,aPLA2R抗体介导;

(2)LECT2型肾淀粉样变性;

(3)高血压病3级,极高危;

(4)脂肪肝。

本病例为中年女性患者,以肾病综合征起病;外院诊断淀粉样变性分型主要依赖于免疫病理,且淀粉样物质受累的区域以肾小球系膜区为主,与经典的LECT2型肾淀粉样变性以肾间质沉积为主的特点并不吻合,单一免疫组化诊断存在误诊风险[1-2]。最终行LMD-MS分析,排除其他类型淀粉样变性,针对MN的诱导缓解,在对症治疗的同时联用小剂量激素,达到了尿蛋白持续部分缓解的治疗效果。

LECT2蛋白是一种主要由肝细胞产生的16 kD蛋白质,常作为细胞因子发挥趋化特性,并在肝脏损伤再生、肝纤维化、神经元发育、造血干细胞稳态、代谢紊乱、炎性关节炎、全身性脓毒症和全身性淀粉样变性等诸多领域发挥作用[3]。LECT2型肾淀粉样变性首次由Benson等[4]报道,1例罹患肾病综合征7年,合并肾透明细胞癌切除术后透析的患者,最后在肾切除组织中发现了LECT2型淀粉蛋白。在随后的研究中,LECT2型肾淀粉样变性的检出率逐渐升高,成为肾淀粉样变性的重要分类之一,是埃及第二常见的肾淀粉样变性,是美国第三常见的肾淀粉样变性,并在美国西班牙后裔的成年人中患病率高达3.1%,有明显的种族群体倾向和地区倾向[1,5]。在我国LECT2型肾淀粉样变性,也同样有着一定的区域倾向性,主要来自黄河以北地区,以山西籍人群为主,具体原因有待进一步研究[6-7]。

LECT2型淀粉样变性的成因,目前推测分两步[8]：第一步,LECT2蛋白作为经肝脏生成炎症趋化因子,在慢性肝脏感染或脂肪肝等长期的微炎症状态下,LECT2蛋白会大量生成[9-10]。第二步,LECT2基因存在纯合子G等位基因,使40位氨基酸由异亮氨酸变为缬氨酸,导致LECT2蛋白无法成熟[4,11],最终导致LECT2蛋白的错误折叠,生成淀粉样沉积。这与实际工作中LECT2型肾淀粉样变性,容易合并代谢性疾病及纯合子G等位基因高突变情况相吻合,但这有待进一步研究证实。

目前的报道中,LECT2型肾淀粉样变性预后尚可,尿蛋白量通常低于轻链型肾淀粉样变性的患者,甚至可不伴蛋白尿。疾病进展也相对缓慢,肾小球滤过率的平均下降速率为4.2 mL/(mim·年),从确诊到终末期肾病中位时间为8.2年[8]。LECT2型肾淀粉样变性起病隐匿,目前确诊的LECT2型肾淀粉样变性中46.7%～56.3%合并其他类型的肾脏病,其中约25%为合并MN[6-7],单纯的LECT2型肾淀粉样变性在疾病的早期存在较高的漏诊风险。

在治疗方面LECT2型肾淀粉样变性并无特殊的治疗方案,以支持对症治疗为主。疾病终末期的患者,可选择肾替代治疗或肾移植治疗,已有的移植术后的患者中,尚未出现复发的病例[6,12-13]。此外在肾移植治疗中,即使存在有供者来源的LECT2型肾淀粉样变性,亦可不影响肾移植治疗的预后[14]。

LECT2型肾淀粉样变性的病理改变除淀粉样物质沉积外,最容易出现不同程度的足细胞损伤[7]。部分研究表明,LECT2型肾淀粉样变性的尿蛋白情况,与淀粉样物质沉积的多寡并无直接联系[15],却会因为足细胞的受损,出现尿蛋白明显增多[16]。当合并足细胞损伤,或合并其他免疫复合物介导肾损伤的情况下,必要的免疫抑制治疗,对疾病的预后会产生积极正向的作用[16-18]。本病例中除了LECT2型肾淀粉样变性外,还合并aPLA2R抗体介导的MN,故在后续的治疗调整中,在保留原有对症治疗的基础之上,联合了小剂量激素诱导治疗。

LECT2型淀粉样变性除主要累及肾脏外,还可累及心脏及肝脏[1,8],本病例通过相应的超声诊断进行了排除。另外值得关注的是本病例的LMD-MS检测中,除明确的LECT2蛋白沉积外,还检出了较高的Igγ-1重链及可疑的轻链限制性表达,这可能与LMD-MS检测的局限性及血清中IgG、Igκ轻链的固有优势性表达相关[19-20]。本病例也完善了血清和尿液的免疫固定电泳进行鉴别,同时建议患者每年复查一次血清和尿液的免疫固定电泳。

参考文献

作者：王文丰 李佳 张周 朱力平 宋洁

肾脏病与透析肾移植杂志订阅号整理