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SGLT2 抑制剂治疗HFpEF进展:从背景到临床

2022-01-12作者:论坛报沐雨经验
非原创 合理用药

作者:广东省人民医院 陈鲁原


讨论专家:

新加坡国立大学卡罗琳(Carolyn S.P.Lam)教授

密西西比大学医学中心、医学系主任贾维德(Javed Butler)教授

瑞典卡罗林斯卡大学医院拉尔斯•隆德(Lars Lund)教授


一位劳力性呼吸困难的50多岁的女性,影响到日常生活如步行。她如果不服用利尿剂脚踝会肿得很糟,甚至不能穿鞋。许多这样的患者希望有一种新的药物让自己感觉更好,可以降低需要去医院治疗心衰的风险。


EMPEROR-Preserved试验取得了令人激动的结果。这是第一次在HFpEF中进行的积极成果试验。下面将讨论该研究的临床意义,以及钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂在治疗射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者中的潜在作用。


01

HFpEF的病理生理学基础是什么?

我们知道治疗HFpEF,首先要考虑的是处理HFpEF相关的危险因素和驱动因素。例如所合并的高血压、2型糖尿病、超重和肥胖,以及不活动。由于HFpEF的异构性很大,长期以来的所有试验都失败了。在HFrEF中,疾病进展和症状的主要驱动因素以及心衰恶化的“元凶”是神经激素,治疗之所以非常有效,因为能够中断这种神经激素的过度激活。而在HFpEF,更多的是存在的合并症驱动了疾病的过程。


合并症在驱动HFpEF的过程中,导致微血管炎症和心脏下游的逐渐变化,包括心肌纤维化,炎症和线粒体功能障碍等。同时,肾脏的血管系统也在下游逐渐发生变化。HFpEF的病理生理学基础是什么,目前并不十分清楚,可能存在多个发病发展的模式。首先是以心脏为中心的模式,即心脏的舒张功能障碍及信件僵硬。第二个是血管模式,主要涉及主动脉僵硬,内皮功能障碍。第三个是肾脏模式,HFpEF由原发性CKD驱动。最后是全身性肥胖,炎症,氧化应激的这种模式。


与许多的研究结果不同,PARAGON-HF显示,sacubitril/valsartan在女性和LVEF较低的患者中更有效,尚不能对此作出合理的解释。LVEF测定值很容易获得,对其意义我们也了解很多,但这还不够。我们需要对LVEF降低、轻度降低以及正常的心衰患者进行分类和掌握各自的表征。HFpEF患者的体征和症状与HFrEF患者非常相似,故需要额外的测定来加以确认。虽然一些治疗方法在LVEF频谱中是相同的,但现在HFpEF的治疗显然已经开始出某些不同。



02

HFpEF患者的临床特征

EMPEROR-Preserved试验旨在观察SGLT2抑制剂恩格列净(empagliflozin)对LVEF大于40%的HF患者是否有益。这些患者接受了包括针对合并症的治疗并且估算的肾小球滤过率(eGFR)大于20 ml/min。患者被随机分配到恩格列净每日10 mg vs安慰剂,长期随访的主要终点为心血管(CV)死亡或心力衰竭住院(HHF)。


大约有5900名患者入选。平均年龄72岁左右,比EMPEROR-Reduced入选人群的年龄稍大一些。患者的体重指数(BMI)接近30 kg/m2,比EMPEROR-Reduced略高。患者的收缩压(SBP)为131 mm Hg,高于我们在HFrEF人群中所见,但与其他的有关HFpEF试验一致。HFpEF患者的N末端前脑利钠肽(NT-proBNP)也低于HFrEF患者。


HFpEF患者常存在几种令人关注的并发症或并存病。例如,心房颤动(AF)和糖尿病的所占比例很高,各约为50/50(50/50 split)。许多患者有高血压病史。特别感兴趣的是约37%的患者在基线治疗时使用了盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。


03

EMPEROR-Preserved显示的益处

与安慰剂组比较,恩格列净组的CV死亡或HHF的主要终点的风险降低了21%。CV死亡6.8/100患者年,安慰剂组为8.7/100患者年。HHF的相对风险降低29%。请记住,这些患者中,约80%以上使用RAAS抑制剂,约37%使用MRA。尽管如此,安慰剂组的eGFR仍平均下降2.6 ml/min/年,而恩格列净减半至-1.3 ml/min/年,净差值为1.36 ml/min/yr。结果具有高度统计学意义。

需要进行二次分析,如果查看CV主要终点的两个组成部分,CV死亡和HHF,HHF本身相对风险降低至29%。CV死亡本身并没有达到统计学意义,只减少了9%。此外,肾脏主要复合终(GFR持续减少,终末期肾病,透析,移植,肾脏死亡)的减少并未达到统计学的显著性差异,风险比为0.95。


是否合并糖尿病对于临床结局没有任何区别。年龄、性别、SBP、BMI在两组没有统计的异质性。在预先指定的分析中,有3个EF水平组-:<50%、≥ 50%至<60%和≥ 60%。3个组均受益于CV死亡和HHF的主要复合终点事件的改善。两组的总体不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)没有差异。


我们实际上对迄今为止尚未满足治疗需求的大量HFpEF患者进行有效的探索性治疗。目前使用达格列净(dapagliflozin)治疗HFpEF的试验DELIVER正在进行中。我们非常期待它的结果。我们相信在治疗HFpEF方面,会有更新的药物出现。这也是一个不断发展的主题。我们正接近心脏病学的一个里程碑,故事才刚刚开始。还会有更多。


来源:鲁原心论坛

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