本文由山西医科大学第一医院、首都医科大学附属北京天坛医院联合培养在读硕士王永乐与大家分享于2022年2月9日发表于Stroke的“Reduced Severity of Tissue Injury Within the Infarct May Partially Mediate the Benefit of Reperfusion in Ischemic Stroke”一文。

研究背景与目的

对于大血管闭塞型急性缺血性卒中患者，确定有效的影像学指标对于指导血管内治疗和改善功能预后具有重要意义。MR-CLEAN、ESCAPE等RCT研究证实，随访梗死体积（Follow-up infarct volume, FIV）是前循环大血管闭塞型卒中患者良好功能预后的独立预测指标。但据文献报道，FIV的减少仅介导了血管内治疗12%的获益。而脑组织受损（Tissue injury）程度可能是决定治疗获益更重要的因素，尚未有研究证实。本研究拟使用血脑屏障通透性（BBB permeability）反映脑组织受损程度，借助中介分析明确血管内治疗是否通过减少梗死区组织损伤程度来改善功能结局。

研究方法

EXTEND-IA TNK（Tenecteplase Versus Alteplase Before Endovascular Therapy for Ischemic Stroke）、EXTEND-IA TNK Part 2是澳大利亚的两项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点多中心临床试验，入组时间分别为2015年3月～2017年10月、2017年12月～2019年7月。作者团队对以上两项研究进行了汇集分析。研究纳入238例发病4.5小时内的ICA或MCA闭塞、行桥接治疗的缺血性卒中患者，术后成功再通定义为eTICI 2b-3。

入组患者均于术后24h完善多模式核磁（MRI、DWI、MRP），在T2*动态磁敏感对比增强灌注加权成像（T2* DSC-PWI）上计算梗死区域的血脑屏障通透性，通过DWI计算FIV。研究主要结局为发病90天功能独立（mRS评分0-2）的比例。

上图展示了不同血脑屏障通透性的分布测量结果。A、B提示血脑屏障存在高通透性，C、D提示较低通透性，且临床功能预后较好。

研究者通过基于公式法的中介分析（Mediation analysis）以明确血脑屏障通透性是否介导了血管内治疗与功能结局的因果关系（如下图）。

进一步行敏感性分析，额外校正协变量（发病至穿刺时间、出血转化体积）、更换结局为有序mRS评分、采用反事实框架（Counterfactual methods）行中介分析后观察统计结果是否依旧稳健。

研究结果

研究共纳入238例患者（eFigure 1），90天取得功能独立患者15例名（64.2%）。纳入对象的平均年龄72岁，200例（84.0%）患者术后成功再通（eTICI 2b-3）。单因素分析提示年龄、高血压病史、基线NIHSS、梗死核心体积、随访梗死体积、血管闭塞部位、发病至穿刺时间、血脑屏障通透性与90天功能独立相关（Table 1）。

Table 2显示了中介分析的各步结果。在校正后的模型中，血管成功再通与更低的血脑屏障通透性相关（Step 1）（β=−1.54 [95%CI, −2.70 to−0.37]; P=0.010），血管成功再通与更好的功能预后相关（Step 2，计算总效应）（aOR, 4.42 [95%CI,1.7 4-11.23]; P=0.002），血管再通和血脑屏障通透性均与功能预后相关（Step 3）（reperfusion aOR, 4.04 [95%CI, 1.50-10.85]; P=0.006; BBB permeability aOR, 0.86 [95%CI, 0.78-0.96]; P=0.006），血脑屏障通透性介导下的血管再通与功能独立预后相关（Step 4，计算中介效应）（aOR.1.30 [95%CI, 1.01-2.26]），中介效应解释了血管再通与功能预后相关性的18.2%（=Log [Step 1 B₁*Step 3 B₂] / Log [Step 2 B₁]）。

在敏感性分析中，额外校正协变量（发病至穿刺时间、出血转化体积）、更换结局为有序mRS评分后的中介分析结果与上述结果基本一致。研究者接着应用反事实框架事先定义直接、间接效应来进行中介效应分析，中介效应解释了血管再通与功能预后相关性的26.2%（=Natural indirect effect/Total effect*100%）（eTable 3）。

研究结论

本研究发现，对于发病4.5小时内的急性前循环闭塞型缺血性卒中患者，血管内治疗可通过降低梗死区域内组织损伤程度（评估血脑屏障通透性）改善临床功能预后。