3.1   肿瘤体积缩小

中央型肺癌或转移淋巴结压迫主支气管时，免疫治疗诱导肿瘤退缩可恢复气道通畅，从而提高FEV1和FVC改善患者的肺通气。CheckMate 816研究显示，对NSCLC患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗联合化疗，纳武利尤单抗联合化疗组的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率为30.3%（95%CI：15.6～48.7），单纯化疗组为5.7%（95%CI： 0.7～19.2）^[14]，国内的研究同样也显示，纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率为25.0%（95%CI：13.2～40.3），单纯化疗组为1.9%（95%CI：0～10.1），优势比为11.05（95%CI：1.41～86.49）^[15]，这些数据提示免疫治疗诱导肿瘤体积缩小，从而明显改善患者的肺通气功能。 

3.2   T细胞亚群紊乱

研究表明，ICIs可增强T细胞的抗肿瘤活性，但同时可能引起T细胞亚群失衡并导致肺组织炎症^[16]。Naidoo等^[17]调查了接受纳武利尤单抗治疗后进展为慢性肺炎的黑色素瘤和NSCLC患者，肺泡灌洗液免疫细胞群中淋巴细胞显著增多，且CD8+T细胞呈活跃浸润。两项病例报告显示，在帕博利珠单抗导致的支气管炎中，支气管镜活检显示明显炎症，以 CD8+淋巴细胞浸润为主^[18]。激活的CD8+T淋巴细胞可浸润肺泡间质、小气道及肺泡上皮，参与了气道炎症的发生。Suresh等^[19]发现出现免疫相关性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）的NSCLC患者中，BAL中淋巴细胞增多，主要是CD4+T细胞。研究表明，阻断PD-1/PD-L1信号通路可以减少PD-1通路对T细胞的抑制作用，CD4+T细胞Th17分化，而肿瘤免疫微环境（tumor microenvironment，TME）中的Th17细胞可以通过分泌趋化因子CCL2和CCL20募集中性粒细胞和巨噬细胞，释放活性氧（ROS）和弹性蛋白酶，可损伤正常组织与肺泡上皮，进而导致肺功能下降^[20]。此外，在肺癌小鼠模型中^[21]，Th17和IL-17已被证明通过其促炎作用参与肿瘤发生，以及间质性肺炎等毒性作用的发生。在哮喘小鼠模型中，PD-1/PD-L1轴已被证明通过限制Th17细胞活性来限制哮喘的严重程度^[22]。综上所述，ICIs在增强T细胞抗肿瘤能力的同时，会引起T细胞亚群紊乱，从而引起间质性肺炎、哮喘等毒性作用，可能引起NSCLC患者肺通气、弥散功能的改变。 

3.3   抑制促纤维化因子

研究表明，PD-L1可通过TGF-β/Smad3及β-catenin信号通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而在肺纤维化中发挥作用^[23]。TGF-β诱导的PD-L1表达增强了Smad3的活性，并通过抑制GSK3β，导致β-catenin的积累，进一步促进纤维化标志基因的表达。因此，PD-L1在TGF-β诱导的肺纤维化中起着关键的协同作用。Cai等^[24]研究表明，使用PD-1/PD-L1抑制剂（如BMS-202）可通过调节ERK和TGF-β1/Smad信号通路，抑制纤维细胞的增殖、迁移和胶原合成，从而减缓纤维化的进程。因此，PD-1/PD-L1抑制剂通过调节相关信号通路可能延缓纤维化进程，从而对DLCO的维持产生有利影响。 

3.4   炎症细胞因子失衡

细胞因子是一类具有广泛生物活性的小分子蛋白，主要由免疫细胞合成和分泌。Lim等^[25]研究在使用CTLA-4抑制剂或PD-L1抑制剂的黑色素瘤患者中发现，在基线和治疗早期11种循环细胞因子 （g-csf、gm-csf、Fractalkine、FGF-2、IFNα2、IL-12p70、IL-1α、IL-1、IL-1RA、IL-2和IL-13） 显著上调，并与高级别免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）的发展相关。Kauffmann-Guerrero等^[26]前瞻性研究调查了接受ICIs的NSCLC患者。研究显示，ICIs治疗过程中IL-6、IL-8等因子水平升高，常与疾病进展或irAEs相关。IL-17的异常表达与许多慢性肺部疾病有关，包括哮喘，肺炎和肺纤维化^[27]。上述结果表明，ICIs导致免疫激活异常以及细胞因子失衡，导致免疫细胞进一步浸润至肺组织，这种炎症级联反应可能会损害肺组织，影响患者的肺通气及弥散功能。 

3.5   肺血管内皮功能障碍

PD-L1正常情况下表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞等免疫细胞和部分非免疫细胞（如肺血管内皮细胞）。Wang等^[28]研究证明，PD-1/PD-L1通路可通过抑制Th17反应来改善血管内皮功能。已有证据显示，血管内皮功能障碍与COPD、哮喘等慢性肺疾病的发病相关^[29]，与中性粒细胞跨内皮迁移、内皮细胞焦亡相关。因此，PD-L1抑制剂可能会引起内皮功能障碍，从而导致患者肺功能的下降。

肺功能反映了患者的肺部储备能力和生存质量水平，随着研究的深入，逐渐显现肺功能指标与NSCLC患者的预后存在显著关联。《肺癌合并慢性阻塞性肺疾病诊疗国际共识》指出^[2]，NSCLC合并COPD 的患者在接受免疫治疗时可能获得更好的临床获益，COPD 可能是 NSCLC 患者接受免疫治疗后独立的预后获益因素，同时在该共识中指出，新辅助免疫治疗并不会恶化患者肺功能，相反能改善FEV1、FVC% 和 DLCO。另一项研究回顾性显示，合并COPD的患者其无进展生存期（progression-free survival，PFS）较长（316 天对 186天，P=0.018）^[30]，这提示在晚期肺癌患者中，COPD与免疫治疗获益相关。一项回顾性研究显示，基线FVC降低的患者中位总生存期显著短于FVC正常组6.10个月（95%CI：4.45～7.76）对14.40个月（95%CI：10.61～18.34），P<0.001[31]，提示FVC可作为NSCLC患者接受免疫治疗的预后预测指标。此外，多项研究指出，患者基线肺功能对CIP的发生具有预测作用。Reuss等^[32]研究提示，治疗前较低的FEV1预测值与CIP发生相关，出现CIP的患者的基线FEV1预计值降低了21.7% （95%CI：-38.6～4.7）。Atchley等[33]研究表明，肺部纤维化、COPD等慢性肺部疾病是CIP发生的独立相关因素，另一项研究也支持该结论，并证明合并COPD的患者发生CIP的风险增加[34]。此外，一项国内的回顾性研究显示COPD分级是CIP的独立预测因子 （95%CI：1.035～0.039），P=0.037。合并重度COPD的晚期NSCLC患者在选择免疫治疗时应更加谨慎^[35]，且CIP的发生率随COPD程度分级的提高而显著增加。 

基于现有研究，NSCLC患者在接受ICIs治疗过程中，肺功能状态不仅影响疗效获益，也与irAEs风险密切相关。 

根据相关共识，接受ICIs治疗的患者应在治疗前进行肺功能评估，并在治疗期定期接受肺部CT、肺功能检查、SpO2检测和细胞因子评估，以识别存在高危因素的患者（如合并COPD、ILD）^[2]。动态监测肺功能与炎症因子可为疗效与毒性管理提供参考，若出现FEV1显著下降或IL-6、IL-8等细胞因子升高，应警惕潜在的irAEs或疾病进展。 

对于基础肺功能严重受损的患者，目前普遍建议进行分级管理策略^[2]：对于存在急性呼吸功能不全或体力状态评分（PS）≥3分的患者，应优先处理呼吸系统急重症，待PS评分改善至≤2分可酌情开展免疫治疗；对于无急性呼吸功能不全者，免疫治疗方案可按常规执行；对于同时合并COPD且属于GOLD 3～4级的患者，要谨慎采用双免疫治疗、免疫联合抗血管生成治疗或免疫联合放疗的治疗方案。 

综上所述，目前对于NSCLC患者在免疫治疗过程中肺功能的变化已建立起初步认识，相关研究也逐渐揭示了肺功能指标与NSCLC患者免疫治疗预后之间的潜在关联。上述发现对于个体化治疗方案制定、疗效预测以及风险分层管理具有重要的临床指导价值。目前免疫治疗对于患者肺功能的影响机制尚未明确，可能与肿瘤缩小的机械效应、T细胞亚群紊乱、抑制促纤维化因子、细胞因子失衡、肺血管内皮功能障碍机制相关，具体针对ICIs对肺生理的直接调节作用，亟需开展更多深入的实验和临床研究，以揭示ICIs对肺功能的具体影响路径，进而优化治疗策略，降低irAEs的风险，提升患者的生存质量。

来源：中国肿瘤临床