CLDN18.2靶向治疗的发展历程可以追溯到上世纪90年代末，当时科学家首次发现了紧密连接蛋白（Claudins）家族，并揭示了其在细胞间紧密连接中的重要作用[1]。CLDN18.2是Claudin蛋白家族中的一员，在正常生理状态下仅在正常胃黏膜上皮细胞中表达，而在其他健康组织中几乎不表达，参与维持细胞间的屏障和选择通透性。在多种恶性肿瘤（如胃癌、食管癌、胰腺癌等）中，CLDN18.2的表达显著上调，而CLDN18.2的异常表达又与肿瘤侵袭、转移以及不良预后等密切相关，其在肿瘤细胞中的高表达可能导致细胞间连接的破坏，促进肿瘤细胞的侵袭和转移[2]。

 由于CLDN18.2在胃癌中的阳性率高达38%[3,4]，在胃癌发展过程中，CLDN18.2蛋白被保留下来，当发生细胞极性破坏和结构丧失时，CLDN18.2可能会暴露于基底膜外侧，从而更容易与抗体结合并发挥作用，且其在原发肿瘤病灶和转移灶之间的表达具有高度一致性，这种表达特性也使得CLDN18.2成为胃癌治疗的理想靶点[5]。

 基于CLDN18.2的肿瘤特异性表达，研究人员开发了针对CLDN18.2的单克隆抗体。佐妥昔单抗作为全球及中国首个且目前唯一靶向CLDN18.2靶点获批的药物，其I期FIM剂量递增研究证实，佐妥昔单抗在整个剂量范围内（33~1000 mg/m2），耐受性均良好，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为轻至中度胃肠道毒性（如恶心、呕吐），未发生导致研究中止的不良事件，该研究为其治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌患者的安全性提供了数据支持[5]。

 Ⅱ期FAST研究显示，佐妥昔单抗联合化疗在CLDN18.2阳性、HER2阴性的初治局部晚期不可切除的复发或转移性胃/胃食管交界处腺癌或食管腺癌患者的治疗中，总体人群的中位无进展生存期（mPFS）为7.5个月，降低了56%的疾病进展或死亡风险；中位总生存期（mOS）达到13.0个月，降低了45%的死亡风险[6]。

 随后其国际、多中心、III期SPOTLIGHT和GLOW研究均纳入了CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞CLDN18.2膜染色IHC 2+或3+）、HER2阴性的初治局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者进行评估。结果显示，与单纯化疗（mFOLFOX6/CAPOX）组相比，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6/CAPOX一线治疗均带来了有统计学意义的mPFS（SPOTLIGHT研究：10.6个月 vs 8.7个月；GLOW研究：8.2个月 vs 6.8个月）和mOS（SPOTLIGHT研究：18.2个月 vs 15.5个月；GLOW研究：14.4个月 vs 12.2个月）改善，进一步验证了佐妥昔单抗联合化疗在此类患者中的显著生存获益[3,4]。基于这两项研究的突破性成果，佐妥昔单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗目前已获得中国、美国、日本、英国、韩国、欧洲等国家批准，用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。

 目前，针对CLDN18.2靶点的ADC药物也在积极研发中，有研究取得了积极的初步结果[7]。此外，基于CLDN18.2的CAR-T细胞疗法和双特异性抗体也处于临床研究阶段。总的来说，CLDN18.2靶向治疗在胃癌领域的临床转化已取得显著进展。

 佐妥昔单抗的成功上市，为CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌患者提供了一种新的、有效的精准治疗选择，革新了中国晚期胃癌一线靶向治疗策略，填补了CLDN18.2靶向治疗的空白，使更多胃癌患者有机会获得更长生存获益。

 此外，GLOW和SPOTLIGHT研究的中国亚组数据分析结果与全球人群数据一致，证实了中国患者接受佐妥昔单抗联合化疗方案在PFS和OS方面均能获得显著改善，这为其在中国人群中的临床应用提供了坚实的循证医学依据。同时这也将促使临床医生在制定治疗方案时，对拟针对CLDN18.2靶点进行治疗的患者行CLDN18.2表达检测，筛选出可从CLDN18.2靶向治疗获益的潜在患者。同时，这也会增强临床医生和患者对于晚期胃癌治疗的信心，推动更多患者积极接受治疗。

 目前，最新版NCCN胃癌指南已将佐妥昔单抗联合化疗纳入一线治疗推荐。此外，在2024版CSCO胃癌诊疗指南中，也以注释形式新增了GLOW研究数据和靶向CLDN18.2多技术药物研究现状。未来，相信佐妥昔单抗联合化疗将会很快被纳入国内晚期胃癌一线治疗指南的推荐疗法中。