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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 曹瑾怡 应云清
脑小血管病（small vessel disease, SVD）是导致老年人血管性认知障碍的重要病因，然而目前尚无明确有效的治疗方法。鉴于SVD隐匿发生、缓慢进展的特点，开展以痴呆为主要结局的临床试验往往需要较长的研究周期以及较大的样本量。随着生物标志物研究热潮的兴起，研究者们设想能否将生物标志物的变化作为临床试验的替代终点，以便在小样本量、短周期的情况下测试干预措施的效果，从而加快寻找有效治疗方式的脚步。
由美国国立卫生研究院（NIH）资助的MarkVCID联盟于2016年成立，该机构是由美国九所研究机构和一个协调中心组成的多中心联盟，旨在开发和验证SVD相关血管性认知障碍和痴呆（SVD-VCID）的生物标志物，筛选出可用于未来临床试验的高质量生物标志物。MarkVCID1研究通过内部讨论选择了11种影像或体液生物标志物，并对各标志物的仪器有效性（再现性、重复性、可靠性）和生物有效性（与认知表现的关系）进行验证。后续开展的MarkVCID2研究旨在验证生物标志物的临床有效性，即在个体受试者水平能否良好地识别疾病进展。
研究设计
来自麻省总医院的Steven Greenberg教授在本次ISC大会上介绍了MarkVCID2联盟中关于SVD生物标志物的临床验证框架，以及前900名入组受试者的基线情况。
为实现研究目的，MarkVCID2选择相对“不健康”的个体作为研究人群，受试者的纳入流程如下图所示。值得注意的是，为减少种族差异的影响，纳入了多种族人群，如非西班牙裔黑人/非洲裔美国人、西班牙人、非西班牙裔白人等。
MarkVCID2计划对受试者进行为期3年的年度随访，采集认知表现、头颅MRI数据及生物样本，并选择了MarkVCID1中的5个候选生物标志物进行验证：4个神经影像标志物——小动脉硬化ARTS、脑血管反应性CVR、自由水FW、骨架化平均扩散率峰值宽度PSMD，1个体液标志物——血浆神经丝轻链蛋白NFL。
生物标志物的临床验证框架从两大应用背景（contexts of use, COU）出发：
（1）有助于识别“高危”受试者，即测试基线生物标志物能否在SVD-VCID患者中敏感、特异地识别出未来3年可能发生进展的个体；
（2）有助于监测研究结局，即测试生物标志物的变化能否比认知随访更敏感、更有效地检测到SVD-VCID的进展。
研究结果
MarkVCID2自2022年1月开始入组，目标样本量为1800人，截至2024年1月31日共纳入1596人。首批900名受试者于2023年7月完成入组，平均年龄约73.4岁，65%为女性，22%为西班牙人，26%为非西班牙裔白人，53%为非西班牙裔黑人/非洲裔美国人；38.8%的个体认知正常，其余存在不同程度的认知障碍；71%患有高血压，33%患有糖尿病，9%有卒中病史；77%个体存在中重度WMH，27%存在腔隙，22%存在微出血。
在根据血管危险因素确定的进展风险中，900人中有56%属于低危个体，44%为高危个体。然而在根据基线SVD负荷确定的最终风险中，低危和高危个体各占一半。
研究预计2024年3月完成入组，2027年5月完成3年随访，2028年2月完成结果验证。
研究点评
MarkVCID1&2从仪器有效性、生物有效性、临床有效性三方面层层递进，采用严谨的研究设计验证候选生物标志物，未来研究者可利用经过验证的生物标志物，为脑小血管病相关认知障碍的临床试验挑选合适的目标人群，在小样本、短周期的情况下评价新型SVD治疗方式的效果，并在高风险人群中全面表征SVD-VCID的特征。期待未来MarkVCID2联盟的研究结果，同时我们也可参考和借鉴MarkVCID的临床验证框架，探索和验证更多的生物标志物，共同为脑小血管病领域科研工作者提供高效的研究工具。
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