中国医学论坛报与科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10 个临床学科，梳理出2018 年即将完成的重要临床试验（数据更新至发稿时间）。前两期，我们已经对风湿免疫、感染、肝病、呼吸、精神、神经、肾脏病这7个学科的情况进行了介绍，通过专家的分析和点评，我们对一些悬而未决的重要临床问题或许有了答案。

• 本期点评专家

北京协和医院消化科主任钱家鸣教授

• 2018年消化疾病领域治疗研发热点概览

图 消化疾病领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，消化疾病领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究集中在溃疡性结肠炎、囊性纤维化、克罗恩病、结肠镜、肠易激综合征、幽门螺杆菌感染、酒精性肝炎等。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择2018年神经病学领域即将完成的Ⅲ期临床研究数量最多的疾病——炎症性肠病（IBD），并对其中研究规模（纳入研究人数、研究中心数量）位居前两位的研究进行分析，特邀北京协和医院钱家鸣教授和杨红副主任医师进行点评。

• 炎症性肠病的治疗现状

目前，IBD治疗的主要药物是氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。药物治疗当前面临的挑战有以下几点。

①各类药物均有相应的优缺点：糖皮质激素和免疫抑制剂的全身副作用较多，但费用较低；而生物制剂临床有效率和黏膜愈合率较好，但费用较高，且长期应用风险不容忽视，包括感染和肿瘤等。②氨基水杨酸制剂和糖皮质激素尚需更优剂型，以便在最理想的部位释放，获得最佳疗效和最少的副作用。③免疫抑制剂早期应用和联合应用尚有待进一步临床研究。④20%的患者对肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂初始失应答，而30%出现继发失效，这部分患者下一步的药物方案选择有待研究。⑤目前各种共识和指南均没有提出生物制剂合理停药时间。⑥目前应用于IBD的生物制剂多是静脉用药，不方便应用。

问题：新型生物制剂能否成为IBD治疗的未来希望？

研究1

一项关于托法替尼（CP-690550）治疗溃疡性结肠炎（UC）患者的长期研究——OCTAVE试验的规模位居第一，共计招募患者900人，由517家中心参与。这是一项非随机、无对照、开放标签、平行设计Ⅲ期临床试验，主要研究目的为评估托法替尼长期治疗的安全性和患者耐受性，次要研究目的是评价托法替尼长期治疗的有效性以及在改善生活质量方面的效果。

研究2

由多家公司牵头进行的“TRUE NORTH试验：口服ozanimod（RPC-1063）诱导治疗和维持治疗中重度UC的安全性和有效性”临床试验规模位居第二，共计招募患者900人，由239家中心参与。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，主要目的为了研究ozanimod治疗中重度UC的有效性、药效学、药代动力学及安全性。

《论坛报》：根据目前已有的研究数据，托法替尼和ozanimod在治疗UC方面有哪些优势？还需要进行哪些研究？

钱家鸣教授和杨红副主任医师：托法替尼和ozanimod都是治疗UC的口服靶向制剂。

托法替尼是小分子Janus激酶（JAK）1/3抑制剂，可靶向抑制细胞内JAK活性，从而抑制下游促炎因子的释放[白介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21和干扰素（IFN）-γ]。2017年3月，托法替尼成为首个在我国获批上市的、用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎的药物，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。

而托法替尼治疗UC的Ⅲ期临床试验显示，治疗中重度UC的 8周黏膜愈合率为45.7%（10 mg组）对15.6%（对照组）。52周时，托法替尼治疗的黏膜愈合率在5 mg组为37.4%，10 mg组为45.7%，对照组为13.1%。主要副作用是血脂增高、感染、心血管事件及带状疱疹等。 

Ozanimod是鞘氨醇磷酸化受体1和5（S1PR1/5）的激动剂。S1PR1/5定位在淋巴细胞表面，是趋化淋巴细胞游离出淋巴结到肠道的信号转导通路的必要分子，目前已用于多发性硬化治疗。Ozanimod治疗中重度UC的Ⅱ期临床试验显示，0.5 mg和1 mg两个剂量的8周临床应答率分别是54%和57%（对照组37%）；32周临床缓解率分别是26%和21%（对照组6%），淋巴细胞绝对值下降49%和32%。主要不良反应是头痛和贫血。

总体而言，托法替尼和ozanimod的优势在于，两种药物的临床试验均提示对UC治疗存在一定疗效，且均为口服制剂，更方便患者服用。临床试验结果显示，不良事件发生率和对照人群相似，提示药物具有相对安全性。托法替尼对于之前用过TNFα抑制剂的患者疗效更佳。

托法替尼和ozanimod的研究尚需要在以下方面完善：①扩大样本量，进行长期用药的安全性评价；②IBD患者均为胃肠道受累，口服用药的生物利用度尚需要研究；③这两类药物免疫原性的研究也尚需要探讨；④进行基础研究，以证实人体真实世界中药物的分子机制；⑤进行真实世界研究，探究药物对疾病的临床疗效和安全性，例如托法替尼应用后存在肠穿孔、心血管事件、肿瘤等不良事件，这是偶然事件还是必然事件，尚需要认证；⑥填补缺乏评价ozanimod长期维持用药安全性数据的空白。

《论坛报》：目前来看，在IBD治疗方面比较有前景的新型生物制剂有哪些？

钱家鸣教授和杨红副主任医师：从IBD免疫失衡的发病机制可知，其主要治疗靶点在于以下6个关键点：活化的T淋巴细胞；促炎症因子；抗炎症因子；白细胞迁移；生长因子；信号通路。目前的靶向生物制剂研发基本从以上关键点切入。

目前已经上市或者在临床试验中有前景的生物制剂包括：TNFα抑制剂、整合素抗体、抗IL-12/IL-23抗体、抗IL-12抗体、抗IL-6抗体、抗CD3抗体、JAK1/3抑制剂、S1PR1/5激动剂和SMAD7抑制剂。这些药物中，有的已显现出其治疗IBD的有效性，当然尚需要进一步的临床研究验证其安全性，也期盼能出现更理想的靶点药物。（孙晓庆整理）

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。

《中国医学论坛报》2018年1月25日A7版