2024年3月4日，国际顶级医学期刊《自然医学》（Nature Medicine）发表了题为“抗PD-1，HDAC抑制剂和抗VEGF联合治疗MSS/pMMR型结直肠癌：一项随机Ⅱ期临床研究”的论文，报告了由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授牵头开展的全国多中心CAPability-01临床研究的详细数据，为既往标准治疗失败的pMMR/MSS晚期结直肠癌患者带来了新的治疗选择。研究结果显示，新的三药联合用药方案让这部分标准化疗失败的患者有效率达到44.0%，中位无进展生存（PFS）期达到7.3个月，在“无人区”探索出了一条全新的道路！这个研究是以临床问题为导向，通过基础研究指导临床，从而造福患者的典型，也展现了中国临床医学科学家的创新实力。

CAPability-01研究是一项全国多中心、随机、双臂、Ⅱ期研究，研究在全国四个中心开展（中山大学肿瘤防治中心，浙江大学医学院附属第一医院，广西医科大学第一附属医院，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院），共纳入了48例符合入组条件的标准治疗失败的MSS/pMMR型晚期结直肠癌患者，患者按1:1随机分配至西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药组与西达本胺+信迪利单抗的两药组接受治疗。研究主要终点为接受治疗后第18周的PFS率，次要终点为总生存（OS）期、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性等。

CAPability-01研究结果显示，两组患者总的18周PFS率达到42.6%，达到了研究终点。两组患者总的中位PFS期达到3.7个月，ORR达到29.2%，DCR为56.3%，中位DoR达到12.0个月。其中，三药组的18周PFS率显著高于两组（64.0%对21.3%），中位PFS期长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月（图1）。

此外，三药组的ORR和DCR也分别以44.0%对13.0%和72.0%对39.1%的结果优于两药组（图2）。

在肝转移的患者中，三药组的疗效也比两药组更好，18周PFS率高于两组（64.0%对21.3%），PFS期比两药组更长（7.3个月对1.4个月，图3），ORR和DCR也分别以50.0%对8.3%和71.4%对8.3%的结果优于两药组。

研究对生物标志物的探索性分析为解释三药组疗效更佳带来了有益提示：RNA测序数据分析表明，三药组中治疗有效的患者在治疗后肿瘤内CD8+T细胞、细胞毒性淋巴细胞和单核细胞增加，同时肿瘤内B细胞、内皮细胞和成纤维细胞减少。基因富集分析则显示，三药组患者治疗后的多种免疫相关途径上调；同时，基因变异分析（GSVA）也提示，在从抗原呈递到效应细胞杀伤的整个过程中，三药组的治疗应答者均表现出了更强的抗肿瘤免疫应答（图4）。

为了破解肠癌免疫治疗困局，中肿团队多年来在这一领域进行深耕，从实验室到临床转化，大胆地提出了靶免三药治疗的原创新方案，通过改变肿瘤微环境、调节免疫应答状态，最终起到了良好的疗效。CAPability-01研究显示靶免三药方案达到了此前未有过的疗效高度，给患者带来了近3倍的有效率和5倍的PFS期获益。

与此同时，CAPability-01研究全新首创的表观遗传药物+免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物三药联用的思路也有望拓展到更多癌种里，改变其他恶性肿瘤的治疗范式，是免疫检查点抑制剂临床应用上的突破。基于CAPability-01研究的成果，样本量更大的Ⅲ期临床研究CAPability-02已经启动，探索三药联用方案作为试验组在晚期结直肠癌二线治疗上的潜力，并已在全国17家中心开展。期待中国研究者成功实现这项创新成果的转化，也期待中国研究团队在更多疾病领域的治疗边界上做出探索。

研究者简介

撰文丨中山大学肿瘤防治中心 金颖、汪敏

通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 赵现廷 陈鋆 文朝阳 周昕熙