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清华大学附属北京清华长庚医院心血管内科
罗江滢 张萍
北京时间4月6—9日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）于美国亚特兰大举办，本次大会共设置5场Late-Breaking Clinical Trials（LBCT），包含23项最新公布的临床研究结果，涉及心力衰竭、急性心肌梗死、高脂血症、瓣膜病、心肌病、高血压等众多方面。清华大学附属北京清华长庚医院心血管内科张萍教授团队将在现场为您带来实时系列报告，敬请关注。
Efficacy And Safety Of Olezarsen In Patients With Hypertriglyceridemia And High Cardiovascular Risk: Primary Results Of The BRIDGE-TIMI 73a Trial
Olezarsen治疗高甘油三酯血症合并高心血管风险患者的疗效和安全性研究的主要结果
（BRIDGE-TIMI 73a试验）
Brian Bergmark教授公布Bridge-TIMI 73a研究结果（罗江滢 摄自亚特兰大）
Bridge-TIMI 73a研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）
01
研究背景
既往研究证实，富含甘油三酯脂蛋白（TRLs，包括乳糜颗粒、VLDL等）的升高与心血管风险相关，TRLs与LDL-C具有类似的致动脉粥样硬化风险，高甘油三脂血症尤其是严重高甘油三酯血症可以直接导致临床事件的发生。目前降低TRLs的临床需求尚未得到满足。APOC3由肝脏合成，贮存在TRLs中，可以抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而升高甘油三酯水平。当APOC3发生功能丢失性突变后，可导致甘油三酯水平下降及心血管风险的降低。Olezaresen是一种N-乙酰-半乳糖胺（GalNAc3）结合的反义寡核苷酸，靶向APOC3 mRNA，从而抑制APOC3的生成，最终达到降低甘油三酯的目的。美国食品与药物管理局（FDA）已于2023年1月授予Olezaresen用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）的快速通道资格。
Bridge-TIMI 73a研究旨在评估Olezaresen在中等水平高甘油三酯血症合并心血管风险升高或严重高甘油三酯血症人群中应用的疗效及安全性。
02
研究设计
本研究纳入2022年6月至9月来自美国和加拿大24个中心的154例中等水平高甘油三酯血症（150~500 mg/dl）合并心血管风险升高（确诊ASCVD或ASCVD危险升高）或严重高甘油三酯血症患者（≥500 mg/dl），将其按照1:1随机分配至队列A和队列B，队列A按照3：1随机分配至低剂量olezarsen 组（50 mg皮下注射，每4周一次）和安慰剂组，队列B按照3：1随机分配至高剂量olezarsen 组（80 mg皮下注射，每4周一次）和安慰剂组，最终共有150人完成为期12个月的随访。
主要终点
随访6个月时甘油三酯水平较基线水平下降比率%。
次要终点
随访12个月时ApoC-Ⅲ、ApoB、non-HDL-C较基线水平下降比率%。
安全性终点
ALT/AST，肾功能，血小板。
03
研究结果
1. 基本资料
中位年龄62岁，90%为中等水平高甘油三酯血症，女性占42%（olezarsen组女性占比较安慰剂组低），白人占92%。2/3患有糖尿病，97%患者接受降脂治疗，31%患者接受2种及以上降脂治疗，甘油三酯水平中位数为241.5 mg/dl。
2. 有效性终点
用药第一个月（Day28）时olezarsen组（包括50 mg组和80 mg组）即较安慰剂组明显降低甘油三酯水平。
随访6个月时，olezarsen 50 mg组甘油三酯水平较安慰剂组下降49.3%（P＜0.0001），olezarsen 80 mg组甘油三酯水平较安慰剂组下降53.1%（P＜0.0001），持续至12个月疗效仍稳定。
3. 亚组分析
根据年龄、性别、甘油三酯水平及是否合并糖尿病进行亚组分析。
研究人员发现，随访6个月时， olezarsen组均较安慰剂组明显降低甘油三酯水平，olezarsen 50 mg组和olezarsen 80 mg组降低甘油三酯的疗效相近。
对于中等水平高甘油三酯血症患者，Olezarsen组（包括50 mg和80 mg）随访6个月时甘油三酯水平下降至＜150 mg/dl的比例显著高于安慰剂组（P＜0.001）。
4. 次要终点
随访6个月时，Olezarsen组的甘油三酯、APOC-Ⅲ、VLDL-C、残余胆固醇、ApoB、HDL-C、ApoA1水平均较安慰剂组明显改善，Olezarsen组和安慰剂组LDL-C水平无显著性差异。
5.安全性终点
Olezarsen组（包括50 mg和80 mg）发生ALT/AST＞ULN比例显著高于安慰剂组，Olezarsen 80 mg组发生血小板轻度减低（＜140 k/μl）比例显著高于安慰剂组，Olezarsen 50 mg组发生注射部位反应（ISR）的比例显著高于安慰剂组，肾功能未受明显影响。
04
研究结论
中等水平高甘油三酯血症伴心血管风险升高的患者每月一次皮下注射olezarsen 50 mg或80 mg可以使甘油三酯水平降低约50%，疗效优于其他降甘油三酯药物，且安全性良好。Olezarsen导致了ApoB、non-HDL-C、动脉粥样硬化标志物水平有意义的下降。
该研究存在一定局限性。研究人群中严重高甘油三酯血症患者占比少，相关人群的针对性研究正在进行中；随访时间仅12个月，超过12个月的治疗并未评估，但是相关的开放标签的推广研究正在进行中；这一研究结论并不能推广至特殊遗传综合征或继发性高甘油三酯血症的患者。
作者简介
罗江滢
北京清华长庚医院心血管内科 临床博士后
北京大学医学部八年制医学博士
临床方向：遗传性心律失常、起搏与电生理、心房颤动进展机制研究等。参与多项科研项目，多次在GW-ICC、CSC、ACC等国内及国际大会发言，发表多篇相关论文
学术任职：中国生物医学工程学会心律分会女性心律失常学组秘书
张萍教授
清华大学长聘教授，博士生导师、北京清华长庚医院副院长，心血管中心主任，清华大学智慧医疗研究院副院长
擅长心律失常及疑难心血管疾病诊治，特别在心脏性猝死防治及遗传性心律失常的精准治疗、心血管疾病人工智能研究。
中华医学会心血管病学分会委员兼信息学组组长、中国生物工程学会心律学分会副主任委员、中国医师协会心力衰竭工作委员会副主任委员、海峡两岸医药技术交流协会心血管病分会副主任委员、中国医促会心律心电分会副主任委员、北京医学会心血管病分会副主任委员、 中国老年保健医学研究会数智健康分会主任委员等。
《ESC cardiovascular》副主编、《中华心血管病杂志》《中华心律失常杂志》《中国起搏与电生理杂志》《中华心力衰竭与心肌病杂志（电子版）》《临床心电学杂志》《PACE》《Cardiology Discovery》编委。曾获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、“十二五”科技支撑项目、973子课题等基金资助。先后获得教育部自然科学奖、北京市科技进步奖、中华医学科技奖、华夏医学奖等，曾获“人民好医生”“白求恩式好医生”“中国杰出起搏贡献奖”“21世纪中国心电贡献奖”等。
清华大学附属北京清华长庚医院心血管内科张萍教授团队将在现场为您带来实时系列报告，敬请关注。
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