三、肾小球疾病研究促进疾病诊疗向精准化方向迈进

2025年7月，《美国肾脏病学会杂志》（JASN）发表了一项基于TESTING试验评估MEST-C评分对糖皮质激素治疗反应的预测价值的研究。研究结果发现，虽然糖皮质激素在各病理亚型中普遍获益，但交互作用检验表明，只有细胞性节段性硬化（CSS）与治疗反应有显著交互作用（CSS+ HR 0.2，交互P=0.03）。此外，新月体（C）病变在本地病理分析中也显示出显著交互作用（C2 HR 0.2，交互P=0.05）。

该研究通过分析TESTING试验数据，首次在前瞻性随机对照设计中验证了牛津分类系统中新月体病变和细胞性节段性硬化对糖皮质激素治疗反应的预测价值，为IgAN的个体化治疗提供了重要的病理学依据，并推动了病理分类系统的进一步细化。

2025年1月，《临床研究杂志》（JCI）报道一例患者自身产生的抗nephrin自身抗体的被动转移会导致微小病变肾病的发生。该研究通过跨物种被动转移实验证实，富含抗 nephrin 自身抗体的人源 IgG 可在抗原表位具备交叉反应性的受体动物中诱导微小病变型（MCD）足细胞病表型。该发现首次在功能层面确立抗 nephrin 自身抗体为足细胞病的直接致病因子，为此类疾病提供了基于发病机制的分子分型依据，并为B细胞靶向治疗策略的临床推广奠定了理论基础。

2025年5月，《国际肾脏》（Kidney Int）杂志报道了对抗nephrin自身抗体检测方法的评估研究结果。该研究系统比较了多种试剂与检测策略，并甄别导致假阳性的主要干扰因素。

研究以总计169例受试者（患者及健康对照）为对象，比较了四种抗nephrin自身抗体检测策略：常规酶联免疫吸附试验（ELISA）、基于免疫沉淀-磁珠的ELISA（IP-bead ELISA）、免疫沉淀-蛋白免疫印迹（IP-WB）以及细胞与组织水平的免疫荧光染色。

研究结果显示，不同检测平台与抗原来源均表现出方法学依赖的假阳性或假阴性偏差。总体而言，以人源细胞表达的高纯度全长nephrin为抗原、并结合免疫沉淀步骤的IP-ELISA或IP-WB，可获得最优的重复性与特异性。在63例FSGS与24例MCD样本中，2例FSGS患者于ELISA及IP-WB均呈现高强度信号；约50%的MCD患者仅于IP-WB检出微弱条带，提示抗体滴度较低或表位隐蔽。该研究提示，以人源细胞系表达的全长 nephrin 为抗原、采用IP-WB流程，可在保持最高特异性的前提下获得可重复的信号，现可推荐为检测抗 nephrin 自身抗体的参考方法。

2025年2月，《美国肾脏病学会杂志》（JASN）报道一项抗 C3bBb 自身抗体的功能特性及 C3G表型的研究。

本研究共纳入27例经肾活检确诊的C3G（n=21）或Ig-MPGN（n=6）患者，其中78%于儿童期起病。采样时，低C3组19例中13例（68%）、正常C3组8例中8例（100%）C3肾炎因子（C3NeF）阳性。随后，采用新型Luminex平台，系统筛查可识别并影响替代途径C3转化酶（C3bBb）形成与/或稳定的IgG自身抗体。结果表明，27 例患者中有 18 例（66.7%）的 IgG 可增强 C3bBb 形成和/或稳定其活性：其中 9 例兼具双重功能，6 例仅促进形成，3 例仅稳定 C3bBb。呈现双重功能者全部伴有低 C3 血症，而无此功能者仅 55% 出现低 C3（P < 0.05）。具备双重功能抗-C3bBb 自身抗体者 5 年肾脏生存率为 70%，显著低于功能阴性者的 100%（P = 0.02）。

研究结果揭示，促进 C3bBb 转化酶形成的自身抗体是 C3G与Ig-MPGN 中补体活性失控的关键获得性因素，其兼具“形成-稳定”双重功能的免疫学特征构成该类疾病发病与进展的核心驱动环节。

2025年1月，《自然·通讯》（Nature Communications）杂志发表了一项全基因组水平的尿液代谢物特征解析揭示肾功能损害的分子印记研究结果。该研究将其应用于尿液代谢谱分析。

该研究对来自3个欧洲队列（共8011人，含1型糖尿病患者和普通人群）的54种尿代谢物进行GWAS荟萃分析，识别出54 个遗传关联位点，涉及19种代谢物（P < 9.3×10⁻¹⁰），其中33个为新发现位点；通过表达数量性状位点（eQTL）分析发现，半数位点为肾脏或全血中的cis-eQTL，且富集于溶质载体（SLC）家族等膜转运蛋白相关基因，与肾小管分泌、重吸收相关；双向孟德尔随机化（MR）分析证实， eGFR可影响13种尿代谢物浓度，而尿乙醇胺与eGFR升高相关，提示其潜在肾保护作用。

该研究构建的53种代谢物遗传关联目录，为深入解析尿液代谢物与人类健康的分子联系提供了资源平台。

2025年8月，《自然·通讯》（Nature Communications）杂志发表了一项尿补体蛋白质组与糖尿病肾病（DKD）进展关系的研究。

该研究整合高通量蛋白质组学、生物统计、通路富集与机器学习策略，在5个队列共956例1型/2型糖尿病合并肾病患者，随访4629人年（研究对象被观察的总时间总和），发现尿补体蛋白组与DKD进展密切相关。

在晚期 DKD 队列（304 人，随访 1804人年）中，C2、C5a、CL-K1、C6、CFH、C7这 6 种补体蛋白可独立预测 10 年肾衰风险；在早期至中度 DKD 队列（652 人，随访2825人年）中，C2、C5a、C7 与 GFR 下降速度显著相关。进一步的单细胞转录组显示CFH 在肾小球壁层上皮细胞高表达，C7 在胶原表达型间质成纤维细胞中高表达，空间转录组显示 C2、C7 在肾小管间质区域表达富集，与纤维化区域重叠。研究证实肾脏是尿补体蛋白的主要来源且补体激活在 DKD 进展中起关键作用，为构建以补体标志物为指导的精准干预奠定理论与资源基础。

2025年2月，《美国肾脏病学会杂志》（JASN）报道迄今最大规模TRPC6足细胞病研究。研究分析了39家系64名错义变异携带者，确认疾病由功能获得性错义变异驱动，并发现21种变异聚集三关键区，导致钙通道结构破坏。临床特征上，患者发病年龄跨度大，多集中于青少年或青年早期，确诊后疾病进展迅速，63%快速进展至肾衰竭。肾脏活检显示典型的局灶节段性肾小球硬化病理改变，并伴有弥漫性足突融合以及极具特征性的表现，即足细胞胞体及初级突起的显著肿胀。

该研究为TRPC6相关性足细胞病提供了全面的疾病图谱，明确了其功能获得性致病机制，为针对该靶点的抑制剂药物研发及未来临床试验的设计奠定了关键基础。

2025年10月，《临床研究杂志》（JCI）报道的一项研究通过蛋白组学检测分析了LN患者尿液样本中的1317种蛋白，结果显示，57种蛋白水平显著升高且与病理活动指数（AI）相关，这些蛋白涉及白细胞/足细胞活化、中性粒细胞活化、内皮细胞活化以及炎症/抗炎标志物等多个方面。而补体、凝血级联蛋白及细胞外基质相关蛋白则与肾脏病理慢性指数相关。

进一步机制研究发现，补体蛋白C3a和C5a能够促进巨噬细胞和近端肾小管上皮细胞中促纤维化的细胞外基质蛋白表达。本研究表明，通过尿蛋白组学可无创监测LN诱导治疗后肾脏病理状态，从而避免进行重复肾活检。