复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 孙春鸣 洪澜

静脉溶栓是急性卒中最有效的药物治疗手段。然而，有40%的rtPA静脉溶栓的卒中患者无法获得良好的3个月预后。有研究表明，有25%的经rtPA静脉溶栓再通的患者组织灌注水平仍不达标，即发生了“无复流”现象。“无复流”现象是近年来卒中治疗的热点问题，它是指在即时大血管获得再通，组织灌注仍无法恢复。目前观点认为“无复流”与微循环障碍密切相关。血栓炎症（指血栓形成和炎症途径之间的复杂相互作用）越来越被认为是脑卒中后损伤的重要原因，介导了微循环障碍的产生[1]。Glycoprotein VI（GPVI）是血小板激活过程中的关键分子，可能是血栓炎症和卒中预后的重要靶点。格仑西单抗（Glenzocimab）是一种人源化的GPVI抗体片段，动物实验首先证明，静脉输注格仑西单抗可以显著抑制血小板活性且不增加出血风险[2]。

基于此，研究人员首先开展了ACTIMIS临床研究（2019-2021），该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的1b/2a期临床研究，研究表明：在使用阿替普酶的基础上，再给予1000mg的格仑西单抗，无论是否进行机械取栓，都不增加颅内出血等严重不良事件的发生^[3]。这些成果进一步引出ACTISAVE研究所针对的科学问题，即“格仑西单抗是否可以作为静脉溶栓的附加治疗来改善急性卒中患者的预后？”。2024年5月15日第十届ESOC第一天大会上，来自德国埃森大学医院M.KOHRMANN和德克萨斯医学中心纪念赫曼医院的J.C.GROTTA教授代表ACTISAVE研究团队，汇报了该研究结果。该研究受到ActicorBiotech公司的资助。

全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期临床试验，预计样本量400例。

入组受试者均已接受IVT，后续进行MT者占35%，MT+和MT-组的患者均以1：1的比例随机分配至对照组和用药组，分别静脉滴注1000mg安慰剂和格仑西单抗。

• 静脉溶栓（intravenous thrombolysis,IVT）前NIHSS≥6（研究第一版方案为≥4分）

• 经过IVT+/-机械取栓（mechanical thrombectomy, MT）治疗

• 18岁以上

• 前循环或后循环急性缺血性卒中，明确的发病时间，发病时间≤4.5h

• 有效避孕手段

• 妊娠检测阴性

• 昏迷或NIHSS＞25

• 过去3个月内有急性缺血性卒中病史

• 发病前mRS＞2

• 出血性卒中

• 已知的肾功能不全（4~5级）

• 造影剂过敏

• 已知正在进行的单抗治疗

18岁以上接受随机并使用任意治疗的患者。

研究从2021年7月开始入组，2024年3月随访结束，总计入组了438例患者（入组流程见下图），主要分析人群419例。

基线数据：用药组平均年龄70.9岁，男性56%，基线NIHSS 9分，抗血栓药物（不包括IVT）使用率为44%，IVT中阿替普酶使用率95%，桥接取栓率36%，发病到干预时间3.5h，IVT到干预时间1.3h。对照组平均年龄70.8岁，男性58%，基线NIHSS 9分，抗血栓药物（不包括IVT）使用率为37%，IVT中阿替普酶使用率96%，桥接取栓率36%，发病到干预时间3.5h，IVT到干预时间1.1h。

主要终点：各组患者达到90天不良预后（mRS 4~6）的比例：用药组21%，对照组16%，OR 1.51（0.90~2.54），P=0.121。

次要终点：各组患者达到90天良好预后（mRS 0~2）的比例：用药组66%，对照组69%，OR 0.83（0.54~1.30），P=0.419；各组患者达到90天极好预后（mRS 0~1）的比例：用药组50%，对照组47%，OR 1.13（0.75~1.70），P=0.552；均无统计学差异。

安全性终点：用药组与对照组颅内出血、死亡、严重不良事件无统计学差异。

亚组分析：根据是否进行MT、NIHSS＜10或≥10、年龄分层进行亚组分析，两组主要结局mRS 90天不良预后（mRS 4~6）的比例无显著差异。

研究者对安全分析集进行了事后分析，发现在MT患者中，两组之间的基线NIHSS、糖尿病患病率、给药时间相差较大。与此同时，在MT后达到完全再通（eTICI=3）的患者中，格仑西单抗组的90天mRS（0~1）的比例显著高于安慰剂组（58% vs 32%），这提示我们目前正在开展的GREEN研究（旨在证明MT基础上给予格仑西单抗的有效性）和LIBERATE研究（针对STEMI的研究）仍有推进的必要性。与此同时，由于再通是“无复流”现象发生的基石，因此进一步筛选再通患者进行格仑西单抗治疗可能可以放大治疗效果。

综上所述，ACTISAVE研究进一步验证了溶栓后使用格仑西单抗的安全性，但并未发现静脉注射格仑西单抗可以改善溶栓或桥接取栓患者的90天功能预后，本研究未来的相关临床试验需要进一步精准筛选人群，以降低“无复流现象”，改善远期预后。

参考文献