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2024年5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥正式召开，为国际肿瘤学者提供了学术交流、思维碰撞的平台。
5月31日下午（当地时间），在ASCO年会“肉瘤”口头报告速递专场中，北京大学肿瘤医院李健教授受邀就“Phase 1 study of NB003, a broad-spectrum KIT/PDGFRα inhibitor, in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST)”研究作了精彩报告。“2024ASCO年会中国医学论坛报学术联播”会议当天在现场对李健教授进行了专访，现将采访内容精粹如下，以飨读者。
Q1： NB003作为新一代能广泛抑制原发和继发性KIT和PDGFRα突变的TKI，相对于其他TKI药物有哪些潜在优势？
NB003最主要的作用机制是对KIT/PDGFRα靶点的广泛抑制。在胃肠道间质瘤（GIST）的治疗过程中，药物治疗之后会陆陆续续出现一些新的继发基因突变，并且继发基因突变会随治疗进展而逐渐增多，但是，现有的药物难以完全抑制所有基因突变。NB003可能有效应对这一挑战，针对不同位置的耐药突变，其在临床前数据中均表现出良好的抑制效果。此外，NB003对于以前关注较少的PDGFRα靶点突变也显示出良好的抑制效果。比较遗憾的是，本次临床试验中暂未纳入PDGFRα突变患者，入组的患者主要为KIT突变。
Q2：通过本研究解决了哪些临床诊疗的问题，您认为会为对GIST患者诊疗策略和获益方面带来哪些影响？
GIST中最常见的原发性基因突变类型为KIT外显子11突变，其次是KIT外显子9突变。KIT外显子9突变对治疗更具挑战性，因为现有药物有效率较低，如伊马替尼和舒尼替尼可能在初始阶段有效，但一旦失效，后续治疗便面临更多困难。
目前，NB003在入组的KIT外显子9突变的患者中显示出令人惊喜的疗效，主要体现在以下两个方面。第一，NB003能够克服一些原发性耐药问题；第二，继发性耐药主要发生在ATP结合区和KIT活化环，这两处都可能发生新的耐药性基因突变，但是现有的药物往往难以全面覆盖。例如，舒尼替尼对KIT活化环的效果不佳，而对ATP结合区有效；瑞戈替尼则相反，对KIT活化环有效而对ATP结合区效果有限；瑞派替尼虽然属于广谱药物，但针对KIT外显子9和13突变效果较弱。但是，根据目前临床试验数据，无论是在KIT活化环还是ATP结合区，NB003在入组患者中都展现出了显著疗效。这表明我们可能找到了一种真正能够广泛覆盖多种基因突变的药物，为GIST的治疗带来了新的希望。
Q3：目前，全球范围内正开展多项针对GIST患者的临床研究，您对研究前景有什么期待？对未来开展GIST相关研究有何建议？
目前，针对GIST患者的临床研究主要分为两类，一类针对KIT/PDGFRα突变的患者，另一类针对野生型患者。对于KIT/PDGFRα突变的患者，药物研发更倾向于开发如NB003这样广覆盖的广谱KIT抑制剂。例如，IDX42研究正在探索这一领域，此次ASCO年会中（当地时间6月3日）会汇报其最新数据结果。这些研究旨在探索广覆盖药物，以期未来在KIT抑制方面达到极致。
另一类针对野生型患者，即没有突变的患者，这类患者缺乏明确的治疗靶点，使得治疗变得更加困难。野生型患者中存在多种亚型，其中一些亚型虽然被认知，但缺乏有效的治疗药物。例如，琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型，其主要发生在年轻人和儿童患者中，是一类迫切需要治疗的患者群体，但目前缺乏有效的药物治疗。今年ASCO会议上，中山大学肿瘤防治中心邱海波教授的研究探索了这一领域，非常值得期待；国际上也有许多针对SDH缺陷型患者的研究所正在进行，希望为缺乏驱动基因突变的患者找到有效的治疗方法。
Q4：研究开展过程中您和团队有哪些收获与感受？
我们在GIST领域进行了多项新药研究，NB003是我们第一次有机会与美国共同开展首次人体用药（First in human）试验的新药，以往多进行后续的桥接研究。因此，此次试验过程中也面临了更大的安全性风险。
NB003在临床试验中也确实出现了一些不良反应事件，包括不确定的不良反应和与其作用机制相关但未预料到的不良反应。这些也是新药研发的挑战和风险，提示我们在Ⅰ期新药研究中需要更加关注可能出现的意外不良反应。当然，在新药后期试验中我们也会更加关注这些特殊的不良反应。
此外，在将NB003视为很多患者最后治疗手段的情况下，虽然该药物的疗效显著，但耐药问题也不能忽视，耐药后的治疗策略成为我们面临的新挑战。目前，我们尝试将一些传统的药物重新用于耐药后的患者，过程中也发现瑞派替尼等药物在某些患者中仍显示出疗效。这引发了一个新的问题：NB003可能与我们现有的药物不存在交叉耐药，如果确实如此，这将为我们后续的治疗带来新的机会，这也是我们在临床试验中发现的一个新现象。
审阅 | 北京大学肿瘤医院 李健教授
编辑 | 中国医学论坛报 桂晶晶
（中国医学论坛报刘芊、贾梦婕现场发回）
专家简介
李健 教授
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师、行政副主任、药物临床试验机构副主任
CSCO胃肠间质瘤专委会副主委
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长
CSCO大肠癌专委会常委
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委
中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委
《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委
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