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2024年5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国芝加哥正式召开，本届年会的主题为“癌症诊疗的科学与艺术：从关怀到治愈（The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）”。作为规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议之一，本次大会共设200余个专场，为国际肿瘤学者提供了学术交流、思维碰撞的平台。
目前，大会摘要（除LBA）已经全部上线，其中不乏来自中国的学术强音，中国医学论坛报学术联播将持续关注大会前沿，为您带来全面报道。本文编译整理大会“肉瘤”快速口头报告专场重磅摘要，供大家一睹为快。此外，我们还将对话研究者，进行深入解读，敬请期待！
Phase 1 study of NB003, a broad-spectrum KIT/PDGFRα inhibitor, in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST)
广谱KIT/PDGFRα抑制剂NB003针对晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的Ⅰ期研究
讲者：李健，北京大学肿瘤医院
研究背景
NB003是一种强效且选择性的KIT/ PDGFRa小分子酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制KIT/PDGFRα中多种原发性和获得性伊马替尼耐药突变。
研究方法
本研究是一项首次在人体进行的Ⅰ期研究，研究对象为伊马替尼和其他标准治疗（SoCs）治疗后病情进展或不耐受的晚期GIST患者。患者每日两次口服 NB003。采用加速滴定的贝叶斯最优区间 (BOIN) 设计。确定最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）后，探索了假定的RP2D（s）以确定RP2D。主要终点是安全性和耐受性。其他终点包括药代动力学（PK）、疗效和通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的突变状态。
研究结果
截至2024年1月10日，42例患者[中位年龄55岁（范围：33~81岁）]；69%男性；71.4% ECOG PS 1；69%为KIT外显子11的原发性突变；中位4线（范围：2~7）TKI治疗在剂量递增阶段接受治疗。测试了七个剂量水平（DL），包括3 mg（1例）、6 mg（1例）、12 mg（3例）、20 mg（15例）、30 mg（15例）、35 mg（4例）、40 mg（3例）。
最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是无症状的肌酸激酶（CPK）增加（92.9%）、贫血（78.6%）、谷草转氨酶（AST）增加、面部水肿、白细胞计数减少（各76.2%）、眼周水肿（66.7%）、中性粒细胞计数减少（64.3%）、淀粉酶升高（57.1%）、脂肪酶升高（52.4%）、血小板计数减少（45.2%）、外周水肿（38.1%）。最常见的≥3级TRAEs是贫血（61.9%）、无症状的CPK升高（59.5%）、中性粒细胞计数减少（23.8%）、白细胞计数减少（21.4%）。报告了导致治疗中断的TRAEs患者例数分别为：20 mg DL组2例患者（疲劳、肿瘤出血）；30 mg DL组2例患者（AST增加、白细胞计数减少）；40 mg DL组1例患者（面部水肿）。出现剂量限制性毒性（DLTs）的患者例数分别为：40 mg DL组2例患者（疲劳、面部水肿），30 mg DL组2例患者（发热性中性粒细胞减少、斑丘疹、AST增加）。
在42例接受治疗的患者中，根据研究者评估的mRECISTv1.1，客观缓解率（ORR）为26.2%（11/42，95%CI：13.9~42.0），疾病控制率（DCR）为73.8%（31/42，95% CI：58.0~86.1）。大多数反应（7/11）仍在进行中。基于给药前的ctDNA，在KIT激酶结构域的ATP结合位点和活化环中均存在广泛获得性耐药突变的患者中观察到肿瘤反应（包括3例患者为外显子11/13，3例患者为外显子11/17，2例患者为外显子17，1例患者为外显子16，1例患者为外显子9/17，1例患者未检测到）。ctDNA 中 KIT 突变等位基因分数 (MAF) 的变化与肿瘤大小相对于基线的变化之间存在相关性。
研究结论
对于经过多线治疗的晚期GIST患者，NB003表现出可控的安全性，并且在KIT中广泛的继发性耐药突变中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。基于整体安全性和疗效，RP2D被定义为每天两次，20 mg。目前正在招募不同GIST系的扩展队列。临床试验信息：NCT04936178。
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