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暴发性1型糖尿病的诊断要点
暴发性1型糖尿病的发病机制
暴发性1型糖尿病的治疗原则
本期作者
解放军总医院第三医学中心内分泌科 肖海英 徐春
患者男,60岁，因“口干、多饮、多尿半月余，呕吐、腹痛、腹泻6天”入院。半月前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，每天饮水量约2.5～3 L，尿量与饮水量相当，当时未在意，未诊治。6天前有受凉感冒，自觉发热（未测体温），且当晚饮少量啤酒后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻；呕吐5～6次，量约1500 ml，呕吐物为胃内容物，伴有少量血丝；腹泻4次，量少，为褐色稀便。
次日就诊我院急诊科，查血常规：WBC 36.06×109/L↑，N 0.81↑，L 0.09；HbA1c 6.4%；生化：GLU 73.37 mmol/L↑、Cr 270 μmol/L↑、K+ 6.82 mmol/L↑、Na+ 122.6 mmol/L↓、CL 73.6 mmol/L↓、淀粉酶118 U/L、脂肪酶145.6 U/L↑；尿常规：尿蛋白15 mg/dl、尿糖2000 mg/dl、尿酮体30 mg/dl；血气：pH 7.35，氧分压116 mmHg、二氧化碳分压23 mmHg、实际碳酸氢根12.7 mmol/L、BE -10.8 mmol/L；便常规：粪便潜血弱阳性；腹部超声：胆囊异常所见，考虑胆囊炎可能性大、淤胆；急诊予胃肠减压、抗感染、补液、抑酸及降糖等对症治疗4天，复查生化：GLU 16.0 mmol/L↑、Cr 78 μmol/L、K+ 3.83 mmol/L、Na+ 143.0 mmol/L、CL 105.1 mmol/L、淀粉酶90 U/L、脂肪酶259.3 U/L↑；血常规：WBC 10.92×109/L↑，N 0.812↑，L 0.115，以“糖尿病酮症酸中毒、糖尿病”收入我科。既往体健，否认糖尿病家族史。
体温：36.9℃，脉搏：69次/分，呼吸：20次/分，血压：115/65 mmHg，身高：175 cm，体重：61.5 kg，BMI：20.1 kg/m2，腰围：85 cm，臀围：93 cm。神志清，心肺查体无特殊。腹部柔软，右上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张。双下肢无水肿。
炎症指标：CRP 2.44 mg/dl↑，CT 0.653 ng/ml↑，IL-6 19.0 pg/ml↑；生化：GLU 12.54 mmol/L↑、Cr 78 μmol/L、K+ 3.6 mmol/L、淀粉酶84 U/L、脂肪酶358.9 U/L↑；空腹INS 0.81 mU/L↓、C肽0.04 ng/ml↓；糖尿病自身抗体：IAA、ICA、GADAb均阴性；甲状腺功能八项：TT4 77.67 nmol/L，TT3 0.86 nmol/L↓，FT3 1.93 pmol/L↓，FT4 14.08 pmol/L，TSH 2.15 mIU/L，TgAb 、TPOAb、TRAb 均阴性。
复查尿常规：尿糖阴性、尿酮体阴性；生化：GLU 6.77 mmol/L、Cr 69 μmol/L、K+ 3.35 mmol/L↓、淀粉酶113 U/L、脂肪酶429.6 U/L↑；血气：pH 7.46，实际碳酸氢根27.0 mmol/L、BE 3.0 mmol/L；血培养（厌氧菌+需氧菌）：无菌生长。
100 g馒头餐试验
腹部超声：胆囊壁增厚，胆囊异常所见，腹腔积液。
阑尾超声：未见异常。
颈动脉超声：右锁骨下动脉起始段斑块形成。
胸部正位片未见明显异常。
心电图：窦性心律，心电图不正常T波（Ⅱ、Ⅲ、aVF导联低平）。
男性60岁，急性起病，1周内迅速出现糖尿病酮症酸中毒（DKA）；
发病时血糖显著升高（73.37 mmol/L），而HbA1c 6.4%；
糖尿病自身抗体阴性，胰岛功能示空腹C肽及负荷后C肽均低（0.02 ng/ml）；
有胃肠道症状，伴TT3/FT3降低、脂肪酶升高；腹部超声：胆囊壁增厚，胆囊异常所见，腹腔积液；
无糖尿病家族史。
糖尿病酮症酸中毒、暴发性1型糖尿病、胆囊炎、腹腔积液
入科后予低脂糖尿病饮食，继续给予抗感染、补液及皮下胰岛素泵降糖等对症支持治疗，1周后病情平稳出院。出院后予三餐前皮下注射门冬胰岛素各6 U+睡前注射甘精胰岛素10 U。监测血糖：空腹血糖6～7 mmol/L，餐后2小时血糖8～10 mmol/L，无低血糖。
暴发性1型糖尿病（FT1DM）患者发病时会伴有前驱感染、消化系统症状及“三多一少”症状，起病后迅速出现糖尿病急性并发症——DKA，血糖显著升高，但HbA1c接近正常，胰岛功能丧失，部分患者有胰酶、转氨酶、肌酐、肌酶水平升高，可合并肌肉、肝脏、肾脏、心脏、胰腺等多脏器的损害。糖尿病自身抗体及其他自身免疫抗体常阴性。胰腺影像学常常无出血或坏死征象，极少数会出现胰腺水肿，但胰腺组织病理检查无急性胰腺炎表现。
本例患者既往无糖尿病史，本次以DKA起病，同时存在感染征象，考虑感染诱发DKA，脱水引起肾前性肾功能障碍，予补液纠酮等治疗后，DKA纠正，肾功能恢复。但治疗过程中患者血糖波动大，这种情况多见于T1DM或T2DM病程较长的患者，是胰岛功能衰竭的表现。后续血糖平稳后，完善胰岛素C肽释放试验示自身胰岛素分泌绝对缺乏，符合FT1DM胰岛功能超急性破坏特征。此外，胰岛相关抗体均为阴性，且 HbA1c与血糖分离，也提示胰岛功能急性破坏。结合患者病史，临床特点、辅助检查结果及治疗效果最终诊断为 FT1DM。
FT1DM的治疗分为急性期的治疗和长期的胰岛素替代治疗。在糖尿病酮症酸中毒的急性期，宜应迅速纠正糖尿病酮症酸中毒，给予积极补液、静脉小剂量胰岛素降糖、消酮、纠正电解质及酸碱失衡等；针对感染给予选择敏感抗生素治疗。急性期过后逐渐过渡至皮下胰岛素泵或皮下四针胰岛素注射控制血糖，避免使用胰岛素促泌剂或单纯口服降糖药治疗。该病患者胰岛功能极差，且呈不可逆性损害，血糖波动大，低血糖发生风险高，所以临床医生应予以足够的重视，制定个体化降糖方案。因此，早发现、早诊断、早治疗，从而避免出现高血糖症状和急性并发症尤为重要。
FT1DM是日本学者Imagawa等在2000年首次提出的T1DM新亚型，以胰岛β细胞呈超急性、完全不可逆性破坏；血糖急骤升高，快速进展为酮症酸中毒、高渗状态等急性并发症；可缺乏糖尿病相关自身抗体为特征，表现为严重代谢紊乱、多脏器损害，病情危重，预后差。
FT1DM是近年来刚提出的T1DM的新亚型，起病急骤、代谢紊乱严重、病情进展迅速、临床经过复杂及预后差，临床医师应高度重视。正确的诊断和及时恰当的治疗对病情转归至关重要。
2012年，日本糖尿病学会制定了FT1DM的诊断标准，认为FT1DM应该满足以下特点：
（1）出现高血糖症状约1周内发生糖尿病酮症或酮症酸中毒。
（2）初诊时血糖≥16.0 mmol/L（≥288 mg/dl）且HbA1c＜8.7%。
（3）尿C肽排泄＜10 μg/24 h，或空腹血清C肽＜0.3 ng/ml（＜0.10 nmol/L）且负荷后（胰高血糖素兴奋或进食后）血清C肽＜0.5 ng/ml（＜0.17 nmol/L）。
（4）其他表现：起病前常有前驱症状如发热、上呼吸道感染或胃肠道症状；胰岛自身抗体：谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、酪氨酸磷酸酶蛋白抗体（IA2A）、胰岛素自身抗体（IAA）等可为阴性；多数患者出现胰酶、转氨酶升高；本病可发生在妊娠期或分娩后。
同时，日本糖尿病学会认为，对于出现高血糖症状1周内发生糖尿病酮症/酮症酸中毒而初诊空腹血糖≥16 mmol/L的患者，应进行FT1DM筛查。对于符合第（2）、（3）条的患者，即使病程超过1周，也应高度怀疑FT1DM。
FT1DM的病因和发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与遗传（HLA基因型）、环境（病毒感染、药物）、自身免疫和妊娠等因素有关。其病理机制为胰岛β细胞超急性完全破坏，同时可能伴有胰腺外分泌部损伤。患者胰岛β细胞功能短时间内几乎完全丧失，临床表现较经典 T1DM 病程更短，酮症酸中毒(DKA) 程度更重。
现已知与FT1DM相关的病毒包括柯萨奇病毒、流感病毒、埃可病毒、轮状病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、人类疱疹病毒6等。
一旦疑诊为FT1DM，应按酮症酸中毒治疗原则给予积极补液、小剂量胰岛素静脉滴注、纠正电解质及酸碱失衡、对症及支持治疗等，同时要严密监测血糖、酮体、肝肾功能、胰酶、肌酶、心电图等。
1. 一位新诊断糖尿病的患者，用胰岛素治疗后第7日，血糖下降至正常，但突然视力模糊，最可能的原因是（ ）
A 已有白内障
B 晶状体渗透压改变
C 视网膜微血管病变
D 合并青光眼
E 玻璃体积血
2. 以下哪些项符合暴发1型糖尿病的诊断（ ）
A 血糖≥16.0 mmol/L且HbA1c＜8.7%
B 血糖≥16.0mmol/L且HbA1c＞8.7%
C 空腹血清C肽＜0.3 ng/ml且负荷后2 h血清C肽＜0.5 ng/ml
D 胰岛自身抗体阴性
E 有上呼吸道感染
1. 男性，19岁，诊断TIDM两年。每日注射胰岛素平均40 U。近1周来因胰岛素用完而停用胰岛素治疗，乏力3天，昏迷4小时入院。下列处理中哪项是错误的（ C ）
A 立即测定血糖、血酮体
B 立即测定尿糖、尿酮
C 立即皮下注射短效胰岛素40 U
D 立即建立静脉通路
E 立即做血气分析
2. 以下哪些药物可用于成人隐匿性自身免疫性糖尿病的治疗（ ABDE ）
A 二甲双胍
B 二肽基肽酶-4抑制剂
C 磺脲类药物
D 胰高血糖素样肽-1受体激动剂
E 钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂
徐春 教授
解放军总医院第三医学中心内分泌科主任
主任医师 硕士研究生导师
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会副主任委员兼秘书长
北京医学会内分泌学分会委员、骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员
全军内分泌专业委员会委员
《中华内分泌外科杂志》编委
《中华糖尿病杂志》、《武警医学》、《华西医学》审稿专家
获得武警部队科技进步奖二等奖两项、三等奖一项
中华中医药学会科学技术奖二等奖一项、三等奖一项
中国产学研合作创新成果奖一项
目前主持省部级基金项目8项，主编（副主编）著书7部，发表学术论文80多篇
参考文献：
1.Imagawa A，Hanafusa T，Miyagawa J，et al．A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and absence of diabetes-related antibodies.Osaka IDDM Study Group[J]．N Eng J Med，2000，342(5):301-7.
2.Imagawa A，Hanafusa T，Uchigate Y，et al．Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan[J]．Diabetes Care，2003，26(8)：2345-2352．
3.Hanafusa T，Imagawa A．Fulminant type1 diabetes：a novel clincal entity requiring special attention by all medical practitioners[J]．Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2007，3(1)：36-45．
4.Imagawa A，Hanafusa T，Awata T，et al．Report of the committee of the Japan Diabetes Society On the research of fulminant and acute-onset type 1 diabetes mellitus：New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus[J]．J Diabetes Investig，2012，3（6）：536—539．
5.周健，贾伟平.对暴发性1型糖尿病的探索仍在继续［J］.中华糖尿病杂志,2014,6(2):77-80.
T1DM目前尚无确切的诊断标准，主要根据临床特征来诊断。支持T1DM诊断的临床特征有哪些？诊断T1DM的”金标准“是什么？T1DM患者的教育课程如何设置？
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