关键词：手术时机；密集化疗；免疫治疗；靶向药物；抗体偶联药物；创新靶点

新诊断晚期卵巢癌治疗的核心在于最大程度减少术后残留病灶，R0（无肉眼残留）切除被证实可带来最佳生存获益，已成为国际指南推荐标准。当前，晚期卵巢癌初始治疗中，初始肿瘤细胞减灭术（PDS）与新辅助化疗联合间歇性减灭术（NACT-IDS）两种策略仍存争议。PDS有望实现更高的R0率，但部分患者因肿瘤负荷过大或身体状况难以耐受，NACT-IDS则可提升围手术期安全性。多项大型随机对照试验结果不一，NACT-IDS对长期生存改善尚无定论，部分分期甚至提示总生存（OS）期较短。

TRUST研究结果公布，再一次为PDS与NACT/IDS之争给出了有力的证据。该研究是一项国际多中心Ⅲ期随机对照试验，针对体能良好的晚期ⅢB-ⅣB期卵巢癌患者，比较了两种方案：① PDS后接6个周期的静脉化疗；②3个周期的NACT后IDS，再接3个周期的静脉化疗。主要研究终点是OS，次要研究终点包括无进展生存（PFS）期和手术并发症。研究共纳入688例患者，随机分为PDS组（345例）和NACT/IDS组（343例）。在PDS组中，所有随机分配/所有接受手术的患者中分别有61.7%/62.9%实现了完全切除，而IDS组为72%/76.6%。

结果显示，PDS组在PFS上显著优于NACT-IDS组（22.1个月对19.7个月，HR 0.80，95%CI：0.66~0.96；P=0.02），且在Ⅲ期患者中生存获益最为突出，但OS差异未达统计学显著性（54.3个月对48.3个月，HR 0.89，95% CI：0.74~1.08；P=0.24)。两组的主要术后并发症发生率均可接受，术后30天死亡率均<1%。值得注意的是，在PFS曲线12月前、OS曲线18月前，NACT-IDS组生存曲线高于PDS组，可能与PDS手术范围大、并发症较多，以及新辅助化疗的肿瘤控制“先发优势”有关。这种大范围、高创伤手术直接导致PDS组术后短期并发症风险上升，也说明对于肿瘤负荷大且一般情况差的患者，NACT-IDS是更明智的选择，否则可能因广泛手术引发严重并发症，影响早期预后。

研究结论表明，在手术质量经认证的专业中心，对于体能状态良好的卵巢癌患者，相较于NACT-IDS，PDS联合静脉化疗可显著延长中位PFS期，OS期也获得延长趋势。研究强调高质量手术和R0切除率是改善预后的关键。TRUST研究是首个在高质量手术中心验证PDS优于NACT-IDS的Ⅲ期随机试验。基于既往研究中在患者选择、中心筛选和手术质量评估标准等方面存在局限性，严格要求中心资质，确保结果反映高质量手术的真实疗效。

SUROVA研究基于全球55个国家3286例晚期卵巢癌真实世界数据，比较了PDS联合化疗与NACT-IDS两种方案的长期疗效，发现两组中位OS期相近，但亚洲患者接受NACT-IDS获益更大。术后并发症是影响生存的关键因素，一旦发生并发症，初始减瘤术的生存优势即消失。预后最优的患者需同时满足：接受初始减瘤术、达到R0切除且术后无并发症。

铂类-紫杉醇三周疗法是上皮性卵巢癌的一线基础化疗方案。在高风险Ⅲ/Ⅳ期患者中，Ⅲ期临床研究显示，同步并维持使用贝伐珠单抗，以及采用紫杉醇周疗两种策略均可提升总生存期。

ICON8B研究是妇科癌症协作组（GCIG）发起的一项Ⅲ期随机研究，旨在比较一线每周剂量密集化疗（每3周卡铂 AUC5/6+每周紫杉醇 80mg/m²）+贝伐珠单抗与每三周化疗（每3周卡铂 AUC5/6+每3周紫杉醇 175mg/m²）+贝伐珠单抗在高危Ⅲ~Ⅳ期上皮性卵巢癌中的疗效（最多给予6个周期的化疗和18个周期的贝伐珠单抗）。

既往的数据报道中，与标准每3周紫杉醇联合卡铂+贝伐珠单抗的给药方案相比，一线治疗采用剂量密集每周紫杉醇联合每3周卡铂和贝伐珠单抗的方案，mPFS期提高了5.5个月 (22.2个月对16.7个月; HR 0.75, 95% CI 0.62~0.90；P=0.002)。近期ICON8B研究公布了最终OS分析，一线全身治疗采用剂量密集每周紫杉醇联合每3周卡铂+贝伐珠单抗的方案，与每3周紫杉醇给药方案相比，将中位OS期提高了10.2个月（49.8个月 对 39.6个月；HR=0.79；95% CI 0.65~0.95；P=0.010）。该研究证实，贝伐珠单抗联合每周剂量密集化疗相比贝伐珠单抗联合每三周一次化疗方案对OS的改善具有临床意义。

当然，结合当下的临床实践背景来解读ICON8B研究结果，这项研究存在若干局限性，包括未基于BRCA突变状态对患者进行分层，以及该试验未能反映当前的治疗标准，例如在HRD肿瘤患者中使用PARP抑制剂（PARPi），或在肿瘤细胞减灭术期间使用腹腔热灌注化疗，这两者目前已知都能改善PFS和OS。因此需要进一步研究以确定该方案的疗效是否受肿瘤同源重组缺陷和内在化疗敏感性的影响。

将免疫检查点抑制剂（ICI）引入卵巢癌一线治疗，是过去五年全球研发的焦点。然而，这条路走得异常艰难。JAVELIN Ovarian 100和IMagyn050等早期Ⅲ期研究相继失败，给该领域蒙上了厚厚的阴影，使得卵巢癌一度被称为免疫治疗的“滑铁卢”。其原因被归咎于卵巢癌的“冷肿瘤”特性，即肿瘤微环境中免疫抑制细胞多、T细胞浸润少。随着DUO-O、KEYLYNK-001、AHENA-COMBO及FIRST等多项研究数据的披露，我们终于在一线治疗上看到了免疫疗法的一点亮光，但突破有限。

DUO-O是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合化疗及贝伐珠单抗，并在维持治疗阶段联合奥拉帕利对新诊断的非BRCA突变晚期卵巢癌患者的疗效。

研究设计包括三组治疗方案：臂①（对照组） 化疗+贝伐珠单抗→贝伐珠单抗维持；臂② 化疗+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗→度伐利尤单抗+贝伐珠单抗维持；臂③ 化疗+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗→度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利维持。主要研究终点为PFS期，分层评估HRD阳性及全分析人群（ITT）。

该研究创新性地采用“四药联合、双药维持”模式，为卵巢癌一线免疫治疗策略提供了新的临床证据。研究结果证实，臂③在HRD+人群中的中位PFS期为45.1个月对23.3个月（HR≈0.46）；在ITT中为25.1个月对19.3个月（HR≈0.61）；然而， OS尚未达到统计学显著性，且由于对照组未包含PARPi，结果的临床适用性受到一定限制。

KEYLYNK-001是一项Ⅲ期、双盲、三臂临床试验，同样针对新诊断非BRCA突变晚期卵巢癌患者，评估帕博利珠单抗联合化疗及贝伐珠单抗，后续联合奥拉帕利维持治疗的疗效。研究结果显示，在意向治疗人群及PD-L1 CPS≥10亚组中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利方案可显著延长PFS期，且疗效不受HRD或HRP状态影响。然而，OS未见显著改善。此外，研究设计未包含化疗后奥拉帕利±贝伐珠单抗的对照组，限制了与现有标准方案的直接比较。

Ⅲ期研究FIRST研究在前两项研究的基础上，试图回答一线维持治疗，相比于PARPi±贝伐珠单抗，添加ICI的必要性。研究初始设计，纳入高危Ⅲ~Ⅳ期入组患者（高危：所有的Ⅳ期，Ⅲ期达不到R0或计划IDS或术前最大盆腔外病灶≥5cm）；臂①：化疗±贝伐珠单抗→贝伐珠单抗维持；臂②：化疗±贝伐珠单抗→贝伐珠单抗+尼拉帕利维持；臂③：化疗±贝伐珠单抗+dostarlimab→贝伐珠单抗+尼拉帕利+dostarlimab维持，主要终点 PFS 。由于尼拉帕利获批全人群维持治疗，臂①停止入组。研究结果证实，臂②与臂③ 的mPFS期分别为19.2个月和20.6个月[HR 0.85（0.73~0.99），P=0.0351]。尽管统计学上有显著性，但绝对增益仅为1.4个月，临床意义有限，且OS未见改善。

总体来看，卵巢癌一线免疫治疗尚未实现突破，未来需优化患者筛选和治疗策略，以提升临床获益。

在晚期卵巢癌的治疗中，手术、化疗及维持治疗构成标准治疗流程，其中PARPi是主要的维持治疗选择。

针对PARPi联合抗血管生成药物是否能够进一步提升疗效，FZOCUS-1研究作为首个在该领域进行头对头比较的Ⅲ期随机对照试验，对此进行了系统评估。该研究共纳入674例患者，按照2:2:1比例分为氟唑帕利联合阿帕替尼组、氟唑帕利单药组及安慰剂组。结果显示，在ITT中，三组的mPFS期分别为26.9个月、29.9个月和11.1个月，联合用药组与单药组PFS期相近。在BRCA突变的HRD亚组中，两组中位PFS期分别为34.1个月和35.8个月（HR=1.09；95%CI：0.83~1.44），提示约70%的HRD患者无需联合治疗。而在同源重组修复功能正常（HRP）人群中，联合方案较单药组有5.6个月的PFS提升趋势（16.6个月对11.0个月，HR=0.73，95%CI：0.45~1.19），提示HRP患者或可考虑联合治疗。

这是否意味着，在分子分型驱动的时代，我们应重新审视‘联合治疗’的价值？对于HRP患者，是否值得承担额外毒性和经济负担去追求可能的边际获益？而在HRD阳性人群，单药是否已足够？结合SOLO-1和PAOLA-1的证据，未来的维持策略究竟是‘精准分层’还是‘广泛联合’？仍有诸多问题有待进一步临床验证。

KEYNOTE-B96研究的成功标志着卵巢癌免疫治疗的重要转折。这项国际多中心Ⅲ期临床试验纳入约600例既往接受过1线或2线化疗的铂耐药复发性卵巢癌患者，探索每周紫杉醇（80mg/m² D1、8、15）+帕博利珠单抗（400mg，Q6W，18个周期）± 贝伐珠单抗（10mg/Kg，Q2W）的疗效。第一次中期分析时，在ITT组和CPS≥1亚组中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的PFS期分别为8.3个月对6.4个月（HR 0.70，95%CI 0.58~0.84；P<0.0001），8.3个月对7.2个月（HR 0.72，95%CI 0.58~0.89；P=0.0014）。在OS方面，第二次中期分析时，在CPS≥1亚组人群中，帕博利珠单抗组中位OS期较安慰剂组显著延长约4个月：18.2个月对14.0个月（HR 0.76，95%CI 0.61~0.94；P=0.0053），这一获益具有重要临床意义。

这是首个在铂耐药卵巢癌中证实免疫联合治疗能同时改善PFS和OS的Ⅲ期研究，无论患者PD-L1 CPS评分如何（≥1或<1）。这一成果也是免疫治疗在铂耐药复发性卵巢癌领域的重大里程碑。

铂耐药复发性卵巢癌仍然是一个高度未满足需求的领域，当前治疗选择有限，通常仅能获得有限的缓解率、较短的无进展生存期，且对总生存期影响甚微，亟需更有效的治疗方案。采用周疗紫杉醇方案可以通过促进肿瘤抗原释放和T细胞活化，增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效能。因此将周疗紫杉醇与帕博利珠单抗联用具有合理依据，而加用贝伐珠单抗则基于其在铂耐药卵巢癌中的获益证据及其增强免疫反应的潜力。

铂耐药卵巢癌治疗正迎来多靶点时代。随着ADC技术的成熟，针对卵巢癌高表达抗原的精准打击成为新的突破口。从FRα到CDH6、HER2、MSLN、TROP-2、NaPi2b、TF、MUC16b，多个靶点在卵巢癌中呈现不同的表达谱，覆盖率从5%到近100%，为个体化治疗提供了可能。

MIRASOL24是一项关键性的Ⅲ期临床试验，旨在比较靶向FRα的ADC药物索米妥昔单抗与研究者选择的化疗方案，在FRα高表达的铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效。主要终点为研究者评估的PFS。关键次要终点包括研究者评估的ORR、OS和PROs。

在最终分析中，意向治疗人群 (ITT，453例；索米妥昔单抗组，227例；研究者选择化疗组，226例) 的中位随访时间为30.5个月。PFS期：5.59个月对3.98个月[HR 0.63，95%CI：0.513~0.785]；OS期：16.85对13.34个月[HR 0.68，95%CI：0.534~0.840]。相较于化疗组，在研究者评估的PFS、ORR及OS中的疗效差异与主要分析结果一致。93%发生眼部不良事件的患者得以完全或部分缓解。MIRASOL研究的成功，使索米妥昔单抗成为FRα高表达铂耐药卵巢癌患者一线后标准治疗的首选之一，抗体偶联药物不仅带来了生存期的延长，也改善了患者的生活质量，未来与贝伐珠单抗或免疫治疗的联合方案值得进一步探索。

CDH6靶向ADC药物Raludotatug Deruxtecan（R-DXd）在铂耐药卵巢癌治疗中取得突破性进展。R-DXd是一种抗体偶联药物，以人源化抗CDH6 IgG1单抗为载体，通过可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）共价连接，实现精准递送和高效杀伤肿瘤细胞。2025年9月，FDA授予R-DXd“突破性疗法”认定，用于治疗既往接受过贝伐珠单抗的CDH6阳性铂耐药上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌成年患者。CDH6作为钙黏蛋白家族成员，在约65%~85%的上皮性卵巢癌中表达，尤其在高级别浆液性及晚期肿瘤中更为常见。

Rejoice-Ovarian01研究（Ⅱ/Ⅲ期）旨在评估R-DXd在铂耐药、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌等患者中的安全性和有效性。最新剂量优化分析纳入107例患者，94.1% CDH6膜表达阳性，均完成至少18周随访或已终止治疗。结果显示：确认的ORR为50.5%，其中CR占2.8%； DCR达77.6%。不同CDH6表达水平的患者均观察到临床意义的缓解。安全性方面，R-DXd总体可控，主要不良事件为可管理的间质性肺病，未发现新的安全信号。综合疗效、安全性及药代动力学数据，5.6 mg/kg被确定为最佳剂量，Ⅲ期REJOICE-Ovarian01研究正在进一步验证其疗效与安全性。这一进展不仅确立了CDH6作为卵巢癌重要治疗靶点，也为铂耐药人群提供了新的精准治疗选择，未来有望与其他靶点ADC或免疫治疗形成联合策略，推动多靶点时代的到来。

ROSELLA研究是一项国际、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估选择性糖皮质激素受体拮抗剂Relacorilant联合白蛋白结合型紫杉醇在铂耐药卵巢癌患者中的疗效和安全性。

该研究共纳入381例铂耐药复发患者，结果显示，与白蛋白紫杉醇单药相比，联合治疗组疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.70），PFS期显著改善，mPFS期为6.54个月，优于单药组的5.52个月；中期分析中，OS期也有明显提升，联合组中位OS期达15.97个月，优于单药组的11.50个月（HR=0.69），显示明确的生存获益。安全性方面，联合治疗耐受性良好，各组不良事件发生率相似，未出现新的安全信号，主要不良事件包括贫血、中性粒细胞减少和恶心，均为白蛋白结合型紫杉醇已知毒性。

Relacorilant作为首个靶向糖皮质激素受体的药物，通过逆转皮质醇介导的化疗耐药和免疫抑制，与化疗协同增效，为PROC提供全新的非化疗靶向治疗策略，且疗效不依赖生物标志物筛选，适用人群广泛，简化临床决策。ROSELLA验证了“阻断糖皮质激素信号可增强紫杉类细胞毒性”的临床价值，为既往免疫或ADC不适用的PROC患者提供了优化细胞毒策略的新路径，值得关注其上市进展及真实世界证据。

2025年卵巢癌领域的研究与临床实践持续突破，推动了治疗理念和策略的不断革新。从手术策略的优化、化疗节奏的调整，到免疫治疗和ADC等新兴疗法的探索，均为患者带来了更多希望。多项国际大型研究证实，高质量手术和精准分层治疗是改善预后的关键。免疫治疗虽尚未实现一线突破，但在铂耐药复发卵巢癌领域已展现出显著疗效。ADC等创新靶点药物的出现，开启了卵巢癌个体化和多靶点治疗的新纪元。

未来，随着分子分型和生物标志物导向的精准治疗不断深入，卵巢癌患者有望获得更长生存和更高生活质量。临床医生需结合最新证据，因人而异制定最优治疗方案，持续关注新药物和新技术的临床应用进展。

参考文献：