作者：首都医科大学呼吸病学系中日友好医院呼吸与危重症医学科王业明

近日，中国肺炎研究网（CAP-China）最新研究揭示影响人感染H7N9禽流感病毒排毒时间的独立危险因素，2018年4月10日在线发表于美国感染病协会（IDSA）官方杂志《感染性疾病杂志》（J Infect Dis）。

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该研究由中日友好医院／首都医科大学曹彬教授团队联合苏州大学附属第一医院，南昌大学附属第一医院，温州医科大学附属第一医院，泰州市人民医院等42家中心完成。

关键科学问题

研究显示病毒排毒与流感感染患者的病情严重程度密切相关。早期使用神经氨酸酶抑制剂（NAI）药物可以明显降低甲型H1N1流感患者的病死率。然而H7N9感染患者的病毒排毒时间以及影响因素尚不明确（科学问题一）。

此外，部分流感专家提出双倍剂量奥司他韦或者多种NAI联合治疗重症流感的观点，双倍剂量奥司他韦在H7N9感染的临床诊疗过程中十分普遍，但双倍剂量奥司他韦和多种NAI联合治疗尚存在争议（科学问题二）。

病毒排毒时间定义

发病到病毒最后一次阳性的时间，最后一次阳性是指连续两次H7N9病毒RNA检测阴性结果的前一天。

H7N9感染患者病毒排毒时间

478例有病毒学数据的确诊H7N9患者病毒排毒的中位时间为15.5 天 (四分位间距, 12 - 20天)。仅有7 (1.8%) 例患者在发病6天内病毒转阴，42 (10.7%) 例患者在发病10天内转阴，286 (73.1%) 例患者在20天内转阴。发病27天后绝大部分患者(92.3%)患病毒转阴。有22例患者病毒排毒甚至长达30天。生存组患者病毒排毒时间明显短于死亡组患者。

图1.开始抗病毒和病毒转阴随时间分布

延长病毒排毒时间的危险因素

多因素分析发现, 从发病到开始抗病毒时间(HR 0.9, 95% CI, 0.91-0.96) 和全身使用糖皮质激素 (HR 0.62, 95% CI, 0.50-0.77) 是延长病毒排毒的两个独立危险因素(表2)。与生存组比较，死亡组H7N9病毒清除更慢(图 2 A)。进一步分析发现5天内使用抗病毒药物组的病毒清除明显更快。(危险比, 2.64, 95% 置信区间, 1.74-4.03, P<0.001) (图2 B)。

图2. 病毒RNA阳性率随时间变化（从发病时间开始）

A. 存活组与死亡组于发病后可检测到病毒RNA阳性率的比较；

B. 发病5天内接受抗病毒治疗组与5天后接受抗病毒治疗组于发病后可检测到病毒RNA阳性率的比较；

C. 奥司他韦单药治疗组与奥司他韦联合帕拉米韦治疗组于发病后可检测到病毒RNA阳性率的比较

D. 标准剂量(75mg Bid)奥司他韦治疗组与双倍剂量(150mg Bid)奥司他韦治疗组于发病后可检测到病毒RNA阳性率的比较 

不同抗病毒方案的疗效比较

478例患者中, 307 例(64.2%)患者使用了奥司他韦单药治疗, 142例(29.7%) 患者使用了奥司他韦联合帕拉米韦治疗。

奥司他韦单药治疗组病毒排毒中位时间为17 天, 奥司他韦联合帕拉米韦组病毒排毒中位时间为 19天(p =0.76)，排毒时间无明显差异(图 2 C).

奥司他韦双倍剂量组和奥司他韦单倍剂量组，两组间病毒清除无明显差异 (危险比, 1.08, 95% 置信区间, 0.67-1.68, P=0.7; 51.4% vs 57.5%, p=0.58) (图2 D)。

研究结论

本研究是目前有关H7N9感染住院患者排毒时间规模最大的研究。研究数据显示H7N9病毒排毒时间明显长于H1N1（中位数6天），且病毒排毒时间延长与不良预后有关。早期使用抗病毒药物可以缩短病毒排毒时间，大部分患者从发病到开始使用抗病毒药物超过48小时。与单药NAI和单倍奥司他韦比，联合NAI和双倍奥司他韦治疗对病毒排毒和预后并无更大益处。

研究意义

1.明确H7N9病毒排毒时间长达15.5天（从发病开始）。为感控以及确定H7N9感染患者的隔离时间提供依据。

2.明确影响H7N9病毒排毒的危险因素为延迟初始抗病毒治疗和应用糖皮质激素。提示应早期启动抗病毒治疗，并慎重使用糖皮质激素。

3.联合NAI和双倍剂量奥司他韦治疗对病毒排毒和预后并无更大益处。因此，不推荐常规应用联合NAI和双倍剂量奥司他韦。

4. 在目前广泛使用神经氨酸酶抑制剂的情况下，H7N9感染患者病死率无明显下降，仍高达40%左右，因此目前亟需新型抗病毒药物。 

致谢：感谢国家卫生健康委员会以及所有参与单位。本研究得到国家杰出青年科学基金和科技部H7N9应急专项资助。

（《中国医学论坛报》）