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清华大学附属北京清华长庚医院心血管内科
罗江滢 张萍
北京时间4月6—9日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）于美国亚特兰大举办，本次大会共设置5场Late-Breaking Clinical Trials（LBCT），包含23项最新公布的临床研究结果，涉及心力衰竭、急性心肌梗死、高脂血症、瓣膜病、心肌病、高血压等众多方面。清华大学附属北京清华长庚医院心血管内科张萍教授团队将在现场为您带来实时系列报道，敬请关注。
CSL112 (Apolipoprotein A-Ⅰ) Infusions And Cardiovascular Outcomes In Patients With Acute Myocardial Infarction (ApoA-Ⅰ Event ReducinG In Ischemic Syndromes Ⅱ (AEGIS-Ⅱ Trial）: Primary Trial Results
CSL112（载脂蛋白A-1）输注与急性心肌梗死患者心血管事件结局
（AEGIS-Ⅱ研究）
AEGIS-Ⅱ研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》
HDL-C的主要角色是将胆固醇从细胞转运至肝脏，后者降解胆固醇并经胆汁排泄。高HDL-C与低事件率相关，但研究发现提高HDL-C数量并未降低事件的发生，故研究者将关注点转移到了输注人源性ApoA-1提升HDL-C功能对心脏结局的改善作用。
CSL112是从人类血浆中提取纯化的人源性ApoA-1，由乙酰胆碱重组，由蔗糖稳定结构，该物质适合于静脉注射。Ⅱ期试验结果证实，静脉注射CSL112可显著提高心肌梗死患者的ApoA-1水平及改善胆固醇外流（Cholesterol Efflux）。人股动脉组织活检结果显示输注ApoA-1可以减少斑块中巨噬细胞及脂肪含量。在心肌梗死后人群中，提高胆固醇流出率（Cholesterol Efflux Capacity，CEC）与6年生存率改善相关。
因此研究者们假设通过输注人源性ApoA-1（即CSL112）提升HDL-C功能能够改善心肌梗死患者的心血管结局。
AEGIS-Ⅱ研究是一项3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动、平行组研究，旨在评估CSL112在急性心肌梗死患者中应用的有效性及安全性。
入组患者随机分配到CSL112组及安慰剂组，治疗期每周静脉输注1次CSL112 6 g，连续输注4周，而后进入1年随访期，随访时间分别为第60天、第90天，而后每90天随访一次直至365天。
1）年龄≥18岁；
2）1型心肌梗死合并冠脉多支血管病变（包括近期冠脉造影提示≥2支冠脉病变或左主干病变，狭窄≥50%；既往PCI术后，新发现不同于以往干预血管的≥1支冠脉病变狭窄≥50%；或既往多支血管冠脉搭桥史）；
3）合并明确的心血管危险因素：接受药物治疗的糖尿病；或满足以下至少两项，即年龄≥65岁/心肌梗死既往史/外周血管疾病史。
1） 持续血流动力学不稳定状态：包括近1年心功能分级为NYHA Ⅲ~Ⅳ级的心衰，Killip Ⅲ~Ⅳ级，持续或症状性低血压（SBP＜90 mmHg）或LVEF＜30%；
2） 肝胆疾病：包括活动性肝功能衰竭或活动性胆道梗阻，慢性肝硬化或感染或肝炎，ALT＞3ULN或总胆红素＞2ULN；
3） 严重慢性肾脏疾病：eGFR＜30ml/（min·1.73m2）；
4） 近期计划行冠脉搭桥术；
5） 体重＜50 kg。
3. 主要有效性终点
随机分组至随访90天内首次发生MACE事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的时间，所有心肌梗死类型均包含其中。
4. 关键次要终点
从随机分组至随访90天内因冠脉、脑血管或外周血管缺血住院的总次数；
从随机分组至随访180天/365天内首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的时间。
5. 其他次要终点
从随机分组至随访90天内首次发生心血管死亡/心肌梗死/卒中的时间；
从随机分组至随访90天/180天/365天首次发生心血管死亡/心肌梗死/卒中的时间；
从随机分组至随访365天发生全因死亡时间
6. 主要安全性终点
90天内发生不良事件的数量；直至试验结束时发生的与治疗相关的不良事件以及严重不良事件。
03
研究结果
该研究最终纳入18219例急性心肌梗死患者，随机分配至CSL112组（N=9112）及安慰剂组（N=9107）。治疗期每周静脉注射1次CSL112 6g，连续输注4周，而后进入1年随访期。
CSL112组与安慰剂组相比，心肌梗死类型、介入治疗比例、药物治疗及血脂水平均无显著性差异
3. 依从性及随访
本研究患者依从性良好。
90%患者完成了全部4次输注治疗；99.5%患者完成了为期90天随访；99%患者完成了为期365天随访；每组仅1例患者失访。
4. 有效性终点
1）主要终点：随访90天，CSL112组与安慰剂组相比，首次发生MACE事件的时间无显著性差异（P=0.24）；
2）关键次要终点：随访180天/365天，CSL112组与安慰剂组相比，首次发生MACE事件的时间无显著性差异（P=0.077，P=0.137）。
3）不同类型心肌梗死的事件率：
随访90天，CSL112组4b型心肌梗死的累积发生率显著低于安慰剂组（P=0.038）；
随访180天，CSL112组全类型心肌梗死的累积发生率显著低于安慰剂组（P=0.038）。
4）主要终点亚组分析：两组之间无显著性差异。
5. 安全性终点
1）总的来说，两组发生不良事件的比率是类似的；
2）两组发生免疫系统异常事件（例如超敏反应或类过敏反应）的数量均较低，但CSL112组患者的发生率显著高于安慰剂组（14 vs 4，P=0.02）；
3）CSL112组患者在治疗期间发生急性肾损伤事件的数量更少：570（6.3%）vs 650（7.2%），P=0.02；
4）两组在潜在肝损伤、新发心衰或心衰恶化方面无显著差异。
6. 二次分析及探索性产生假说的分析
（Secondary and Exploratory Hypothesis Generating Analyses）
在基线高脂血症患者（LDL-C≥100 mg/dl，均服用他汀类药物）中，CSL112组与安慰剂组相比，心血管死亡、心肌梗死、心血管死亡/心肌梗死复合终点及MACE复合终点的累计发生率显著低于对照组。
04
研究结论
1）伴有多支血管病变及额外心血管危险因素的急性心肌梗死患者，在依据指南规范化治疗基础上，每周输注1次CSL112、连续输注4周与安慰剂组相比随访90天内并未显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中主要终点的发生率，亚组分析结果与之类似。
2）CSL112药物耐受性良好。
3）随着基线LDL-C水平的增加，ApoA-1输注的潜在治疗效果显著提升，LDL-C≥100 mg/dl的患者治疗效果显著优于LDL-C＜100 mg/dl的患者。高脂血症患者输注ApoA-1的获益在生物学上似乎是合理的，但目前该结论来自探索性产生假说的分析，未来仍需前瞻性研究进一步证实。
北京清华长庚医院心血管内科 临床博士后
北京大学医学部八年制医学博士
临床方向：遗传性心律失常、起搏与电生理、心房颤动进展机制研究等。参与多项科研项目，多次在GW-ICC、CSC、ACC等国内及国际大会发言，发表多篇相关论文
学术任职：中国生物医学工程学会心律分会女性心律失常学组秘书
清华大学长聘教授，博士生导师、北京清华长庚医院副院长，心血管中心主任，清华大学智慧医疗研究院副院长
擅长心律失常及疑难心血管疾病诊治，特别在心脏性猝死防治及遗传性心律失常的精准治疗、心血管疾病人工智能研究。
中华医学会心血管病学分会委员兼信息学组组长、中国生物工程学会心律学分会副主任委员、中国医师协会心力衰竭工作委员会副主任委员、海峡两岸医药技术交流协会心血管病分会副主任委员、中国医促会心律心电分会副主任委员、北京医学会心血管病分会副主任委员、 中国老年保健医学研究会数智健康分会主任委员等。
《ESC cardiovascular》副主编、《中华心血管病杂志》《中华心律失常杂志》《中国起搏与电生理杂志》《中华心力衰竭与心肌病杂志（电子版）》《临床心电学杂志》《PACE》《Cardiology Discovery》编委。曾获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、“十二五”科技支撑项目、973子课题等基金资助。先后获得教育部自然科学奖、北京市科技进步奖、中华医学科技奖、华夏医学奖等，曾获“人民好医生”“白求恩式好医生”“中国杰出起搏贡献奖”“21世纪中国心电贡献奖”等。
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