复旦大学附属中山医院肝内科    葛宁灵  薛同春

复旦大学附属中山医院  海军军医大学东方肝胆外科医院    叶胜龙 

 叶胜龙 教授

肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率在世界范围内仍高居不下，并且呈全球化增长的趋势。欧洲肝脏研究学会（EASL）最近发布了2018年版肝细胞癌临床实践指南（简写为新版指南）。新版指南依据近年来大量最新循证医学证据，对2012年与欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）联合发布的肝细胞癌诊疗指南进行全面更新和补充。新版指南对我国临床医生具有较大的参考价值和指导意义。

HCC发病的影响因素与监测

HCC发病的影响因素 

绝大多数HCC发病与慢性病毒性乙型或丙型肝炎、酒精性肝病及黄曲霉毒素暴露等相关。在欧美等发达国家，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关代谢综合征、糖尿病和肥胖等成为HCC的重要病因。

多个临床研究已证实核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗显著降低乙肝合并肝硬化患者发生HCC的风险，干扰素以及新的直接抗病毒药物（DAA）显著降低丙肝患者发生HCC的风险。但DAA增加HCC术后早期复发风险，原因尚未明确。新版指南建议临床上密切监测这类患者，权衡抗病毒治疗获益和潜在的复发风险。基于多项西方为主的研究，新版指南推荐咖啡可降低慢性肝病患者的HCC发病风险，提示生活方式干预的重要性。

HCC监测 

新版指南推荐的首要一类监测对象为肝功能Child-PughA级和B级以及等待肝移植的Child-Pugh C级肝硬化患者。对慢性丙肝有肝纤维化的患者进行监测。非病毒引起的无肝硬化肝病患者，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病，也是潜在的监测对象。即使已获得持续病毒学应答（SVR），仍应对基线因素有增加乙肝HCC发生风险以及有丙肝诱导的重度纤维化或硬化的患者进行监测。

超声检查仍为最广泛应用的监测手段，监测时间间隔6个月。鉴于缺乏高水平循证依据，新版指南仍未推荐利用血清学标志物作为联合监测项目。

HCC诊断与分期

HCC诊断 根据患者有无肝硬化背景，新版指南仍推荐选择性采用影像学和病理学为依据的诊断策略，但具体选择和细节方面有所更新。对于有肝硬化背景的患者，可采用增强CT或磁共振成像（MRI），其诊断HCC主要依据不同的血管时相特点，强调动脉后期的明显强化、门脉期或延迟期的消退。对比增强超声造影有助于HCC诊断，但不推荐为首选的影像学检查。

鉴于无肝硬化背景HCC较少呈现肝硬化基础上的典型HCC影像强化特点，以及肝腺瘤、富血供转移性肝癌等其他可能诊断，新版指南明确了无肝硬化背景的HCC患者必须进行病理活检。新版指南基于强循证依据，推荐1 cm以上病灶只需一种影像学检查有HCC典型表型即可临床诊断。

HCC分期 HCC与多数实体瘤不同之处在于同时存在肿瘤与肝硬化并发症两种威胁生命的情况。新版指南仍然强调推荐改良的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期作为HCC临床治疗抉择依据（证据：高；推荐：强）。该分期兼顾肿瘤情况、肝功能储备和患者体质状态等多个因素。

HCC治疗

外科治疗：肝切除与肝移植

新版指南回顾了目前HCC患者的手术标准，特别关注能明显影响患者结局的创新和选择标准。需要重视的是，NAFLD和代谢综合征患者行肝切除的风险更接近于肝硬化患者。一些随机研究尝试了多种预防复发的策略但无获益，不建议在肝切除后进行辅助治疗，并强烈鼓励对此进行前瞻性研究。

器官获取和移植网络（OPTN）T2期即符合常规米兰标准的HCC患者有条件获得肝移植，超标准者只能在成功降期治疗达到米兰标准后才可行肝移植。大血管肿瘤侵袭（门静脉或肝静脉水平）和肝外肿瘤播散是肝移植的绝对禁忌证。

HCC肝移植主要限制因素为供肝短缺，癌症与非癌症适应证之间需平衡分配可用器官。为满足HCC患者日益增长的移植需求，“边缘移植物”或“扩大标准肝脏”的概念被引入：① 活体右肝叶供体移植，尸体肝脏分割；② 有严重脂肪变性的肝脏；③ 从脑死亡供体（DBD）和循环死亡供体（DCD）恢复的器官。

新辅助治疗包括“过渡治疗”和“降期治疗”，对过渡和降期治疗的反应不仅显著影响等待肝移植患者的脱落，也影响移植术后肿瘤复发率。HCC的活体供肝肝移植（LDLT）在欧洲仍是受争议的二线选择，可能导致平均预期生存降低，建议进行扩大适应证和移植获益的前瞻性研究。

非外科治疗

射频消融（RFA）是早期HCC的一线治疗，对极早期HCC（＜2 cm）与外科治疗相当。包膜下HCC会影响RFA的技术成功率（可能增加消融不完全和局部肿瘤进展的风险）并增加并发症风险。选择外科还是RFA时必须考虑影响预后的因素，即肝功能、肿瘤大小及两种治疗间显著不同的权重和进展率。迄今没有设计良好的前瞻性试验证明体外放射治疗为有效选择，需进行大型前瞻性研究，特别是随机Ⅲ期试验评估其作用。

经肝动脉化疗栓塞（TACE）是治疗不可切除HCC最常用的方案，推荐作为中期HCC的一线治疗。TACE的适应证应考虑肿瘤负荷、基础肝病和体质状态。推荐超选择化疗栓塞，可提高疗效、减少非肿瘤组织缺血损伤。目前仅推荐在增强CT等发现有残余活性HCC时再行TACE。出现“不可治的进展”时也不应再行TACE。

目前最常用的选择性内放射治疗（SIRT）技术是用树脂或玻璃微球包被钇-90（Y90），可根据肿瘤大小和位置在肝叶、肝段或节段中治疗。严重的肺分流和肝外摄取是治疗禁忌证。不鼓励在慢性肝病基础上发生HCC的患者中进行全肝治疗。SIRT相比索拉非尼在晚期HCC中的生存优势仍未得到证实。

索拉非尼是第一个晚期HCC患者的标准治疗。近期Ⅲ期临床试验显示，仑伐替尼（lenvatinib）一线治疗和瑞戈非尼二线治疗在晚期HCC的研究中有生存获益，经批准后可推荐应用。卡博替尼（cabozantinib）在二线治疗中显示优于安慰剂。

免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）Ⅱ期研究报告一线和二线治疗HCC在总体生存（OS）、客观反应率（ORR）和反应持续时间方面有前景，美国食品与药物管理局（FDA）有条件地批准其作为HCC的二线治疗。基于现有临床证据，不推荐全身化疗方案用于治疗HCC，而且不应将其作为任何试验的对照方案。他莫昔芬治疗HCC既无抗肿瘤作用，也无生存优势，因此不推荐。

终末期HCC患者的预后不佳，所以仅给予症状处理而不给予抗肿瘤治疗。缓解症状的治疗对功能状态、情绪状态和生活质量有积极影响。这类患者应接受姑息性支持治疗，包括对疼痛、营养和心理支持方面的处理。

HCC临床试验设计

新版指南对HCC的临床试验设计及研究终点做出明确规定。建议OS作为中晚期患者一线和二线治疗Ⅲ期研究的主要终点。对晚期患者的研究中，OS也被推荐作为Ⅱ期试验的主要终点。将肿瘤进展时间（TTP）作为HCC研究的可靠终点需要重新讨论。无进展生存（PFS）、至复发时间（TTR）和无复发生存（RFS）作为研究终点尚需严格界定。

临床试验设计应基于BCLC临床HCC分期、Child-Pugh评分和东部肿瘤合作组（ECOG）评分来选择患者，使肝功能衰竭相关的死亡风险最小化。临床试验对照组应选择现行指南推荐的标准治疗方案。试验分子靶向治疗的随机研究最好包括生物标志物分析（组织和/或血清样本），建议HCC临床试验应获取所有患者的组织活检和血液样本。

未来HCC的发展应关注以下3点：① 预防、检测和治疗慢性肝病的公共卫生政策；② 应用适当的癌症监测以发现可以接受根治治疗的HCC的患者；③ 在临床试验中将分子亚类与治疗反应和结果联系起来。临床医生需要调整修改、或部分或完全遵循该指南或其他指南准则，对每个患者实行个体化的治疗。