在神经退行性疾病的谱系中，帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见疾患，其如同一张无形的网，在全球范围内笼罩着数百万计的患者与家庭。随着全球人口老龄化的进程加速，帕金森病的疾病负担日益加剧，已成为一个不容忽视的公共卫生挑战。该病的核心特征——运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍——早已为医学界所熟知，然而，在这些典型症状的背后，是一个远比我们想象中更为复杂的病理世界。从α-突触核蛋白的异常聚集，到多巴胺能神经元的进行性丧失；从黑质致密部的微观病变，到全脑神经网络的宏观失调，帕金森病的发病机制如同一幅尚未拼凑完整的巨大拼图。为了深入剖析这一疾病的当代认知与未来挑战，我们特邀在神经科学领域享有盛誉的上海交通大学医学院附属瑞金医院谭玉燕教授与上海市第十人民医院谈艳教授，共同围绕“帕金森病的多维度解析与综合管理策略”这一核心议题，展开一场前沿与务实交织的深度探讨。

帕金森病曾一度被简单地定义为“黑质多巴胺能神经元变性导致的运动障碍”。然而，当代神经科学的研究已经极大地拓展了这一视野，揭示出其作为一种多系统、跨分子的复杂性疾病本质。其发病机制的核心，是一场在细胞与分子层面持续上演的、由多种错误折叠蛋白质主导的“灾难”。

其中，α-突触核蛋白的异常聚集与播散，被认为是帕金森病神经退行性变的始动环节和核心病理标志。在生理状态下，α-突触核蛋白是一种存在于突触前末梢的可溶性蛋白质，参与神经递质的释放调控。然而，在遗传易感性和环境因素共同作用下，其构象发生改变，由天然的无规则卷曲转变为富含β-折叠的异常结构。这些错误折叠的蛋白质单体首先聚集成寡聚体，后者被认为具有显著的神经毒性，可破坏细胞膜完整性、损害线粒体功能并干扰蛋白质降解系统。最终，它们进一步聚集形成不溶性的纤维，并沉积为路易小体——这是帕金森病诊断的病理金标准。更为关键的是，近年研究表明，病理性的α-突触核蛋白具备类似“朊病毒”的特性，能够在相邻神经元之间进行“细胞间传递”，从而沿着高度有序的神经解剖通路，导致病变在大脑内进行性扩散，这完美解释了帕金森病病理进展的特定模式。

除了蛋白质稳态的失衡，线粒体功能障碍在帕金森病的发病机制中扮演着另一重关键角色。线粒体作为细胞的“能量工厂”，其功能健全对高能耗的神经元至关重要。大量研究证据指出，帕金森病患者的多巴胺能神经元中存在显著的线粒体复合物I活性下降，导致氧化磷酸化过程受阻，活性氧大量产生。过量的活性氧会攻击脂质、蛋白质和DNA，引发氧化应激，进一步加剧蛋白质的错误折叠和聚集，形成恶性循环。特别是一些与家族性帕金森病相关的基因，如PINK1和Parkin，其正常功能正是维持线粒体自噬——一种选择性清除受损线粒体的质量控制机制。这些基因的突变导致缺陷线粒体堆积，最终将神经元推向凋亡的深渊。

神经炎症则是这场细胞灾难的“助推器”。传统上认为，大脑的免疫反应——主要由小胶质细胞介导——是对神经元损伤的一种保护性应答。但在帕金森病的慢性病程中，这种免疫反应一旦被持续激活，便会“失控”。被激活的小胶质细胞释放大量的促炎细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子-α和白介素-1β，这些物质不仅不能有效清除异常蛋白，反而会直接损害神经元，并破坏血脑屏障的完整性，形成一个自我延续的炎症环境，加速神经退行性变的进程。 

如果说运动症状构成了帕金森病的“冰山一角”，那么其纷繁复杂的非运动症状，则是潜藏于海面之下、体积更为庞大且更具破坏性的主体部分。这些表现贯穿于疾病的全过程，甚至在运动症状出现前数年乃至数十年即已登台，极大地影响了患者的生活质量，并构成了诊断与管理的核心挑战。

感觉障碍是其中最早出现的信号之一。嗅觉减退或丧失是帕金森病最为公认的前驱期标志，其发生率高达90%以上，可能与病理过程最早累及嗅球有关。此外，不少患者饱受疼痛、麻木或感觉异常之苦，这些症状的机制复杂，既可能与中枢感觉处理通路的病变有关，也可能源于肌张力障碍导致的继发性肌肉骨骼问题。

自主神经功能障碍则广泛影响了人体的“自动驾驶系统”。心血管自主神经失调导致体位性低血压，患者由卧、坐位站起时出现显著头晕、黑矇甚至晕厥。胃肠道功能障碍表现为严重的便秘，这不仅是一个令人困扰的症状，其本身也可能是α-突触核蛋白病理在肠神经系统早期沉积的体现，为“肠-脑轴”假说提供了佐证。泌尿系统受累可出现尿频、尿急，而排汗异常、皮脂腺分泌亢进等也时有发生。

神经精神症状构成了另一重严峻挑战。抑郁和焦虑在帕金森病患者中极为常见，它们并非仅仅是对罹患慢性病的心理反应，更是疾病本身对涉及情绪调节的神经环路（如5-羟色胺能、去甲肾上腺素能系统）直接损害的结果。淡漠——即动机、情感和自发行为的减退——同样普遍且致残，其与执行功能下降和边缘系统病变关系密切。随着疾病进展，认知损害会逐渐凸显，从轻度的执行功能、注意力下降，最终约有40%-80%的患者会发展为帕金森病痴呆，其特征是波动性认知功能障碍、视空间能力损害以及视幻觉。

睡眠障碍的谱系也十分广泛。快速眼动睡眠期行为障碍是极具特征性的前驱期表现，患者在梦中会将梦境内容付诸行动，如大喊大叫、拳打脚踢，这是由于维持睡眠期肌肉弛缓的脑干结构受损所致。此外，不宁腿综合征、周期性肢体运动以及日间过度嗜睡等都极大地干扰了患者的睡眠-觉醒节律。

帕金森病的诊断，在历史上长期依赖于临床医生的经验判断。然而，随着对疾病生物学本质理解的深化，其诊断与评估体系正经历着一场从“纯临床”到“临床-生物标记物结合”的深刻变革，旨在实现更早期的识别、更精准的分型和更客观的病程监控。

目前，国际通用的临床诊断标准，如国际运动障碍协会的临床诊断标准，确立了帕金森病诊断的核心运动特征——运动迟缓，并至少伴有静止性震颤或肌强直之一。同时，标准详细列举了支持性标准（如对多巴胺能治疗有明确且显著的反应、存在嗅觉丧失等）和绝对排除标准（如小脑性共济失调、早期严重的自主神经衰竭等），以及警示征象（如发病5年内出现反复跌倒、早期出现球麻痹等），极大地提高了临床诊断的敏感性与特异性。然而，这仍然是一种“回顾性”的诊断，当患者满足这些标准时，其黑质多巴胺能神经元的丧失往往已超过50%-70%。

因此，寻找可靠的生物标志物成为领域内的圣杯。影像学生物标志物是当前临床应用最广的辅助工具。多巴胺转运体单光子发射计算机断层成像，可以直观显示黑质-纹状体多巴胺能神经末梢的完整性，在鉴别帕金森病与特发性震颤、药物性帕金森综合征等方面具有重要价值。此外，经颅超声探测中脑黑质区的强回声，也被发现是帕金森病的一个高风险标志。更具突破性的进展来自于体液生物标志物。近年来，基于种子扩增实验技术，科学家已能在脑脊液甚至血液中，以极高的精度检测出病理性的α-突触核蛋白。这种“分子诊断”方法不仅有望在未来用于疾病的早期甚至前驱期诊断，还能用于监测疾病的进展和评估治疗策略的疗效。

在疾病的确诊与分型之后，客观、精细化的评估对于疾病进程的动态监控至关重要。统一的帕金森病评定量表是国际临床试验和临床实践中的金标准，它系统性地评估了患者的精神、行为和情绪，日常生活活动能力以及运动功能。然而，UPDRS评估存在“诊所效应”和主观性局限。为此，数字生物标志物应运而生。利用可穿戴传感器、智能手机应用程序等数字工具，可以连续、客观、无创地在患者自然生活环境中，采集其运动模式（如步态、震颤频率与幅度、运动迟缓程度）、睡眠结构、语音变化等海量数据。通过大数据分析，这些数字表型能够更灵敏地反映疾病的细微变化，为调整管理策略提供实时、量化的依据。

帕金森病作为一种慢性、进行性、全身性的复杂疾病，其管理绝非单一维度所能及。一个理想的管理策略，应当是一个以患者为中心，融合多学科专业知识，覆盖整个疾病谱系的、动态演进的综合生态体系。其目标不仅是控制症状，更是最大限度地维持并提升患者长期的生活质量与功能独立性。

运动症状的管理是这一体系的基础支柱。其核心原则在于“个体化”与“长期规划”。鉴于疾病的进行性本质，任何干预策略都需具备前瞻性，预见到未来可能出现的挑战，如症状波动和异动症。管理策略的制定需综合考虑患者的年龄、症状类型、严重程度、职业需求、共病情况以及对生活质量的个性化期望。其决策过程是一个持续的、需要医患双方共同参与的动态对话。

在非药物干预的广阔天地中，康复治疗占据着基石般的地位。物理治疗通过有针对性的平衡训练、步态训练、姿势矫正和柔韧性练习，能够有效改善患者的运动功能，降低跌倒风险。作业治疗则侧重于帮助患者应对日常生活活动中的具体困难，通过环境改造、辅助器具使用和能量节约技术，提升其生活自理能力。言语和语言治疗则针对常见的构音障碍、音量过低及吞咽困难进行干预，保障患者的沟通能力与营养安全。大量循证医学证据表明，长期、规律、定制的康复计划，不仅能即时改善症状，更可能对大脑可塑性产生积极影响，在一定程度上延缓功能衰退。

营养支持是另一项常被忽视却至关重要的环节。均衡的饮食有助于维持整体健康状态和免疫功能。对于存在吞咽困难的患者，调整食物质地（如软食、糊状食）是预防误吸和吸入性肺炎的关键。针对体位性低血压，可采取增加水盐摄入、少食多餐等策略。此外，蛋白质的摄入时间与某些治疗方法的相互关系，也需要对患者进行细致的教育与规划。

贯穿疾病始终的，是患者教育与心理社会支持。让患者及其家人充分理解疾病的本质、病程和管理的原则，能够赋予他们力量，使其从被动的接受者转变为积极的参与者。建立患者支持团体，可以提供宝贵的同伴支持和经验分享。针对抑郁、焦虑、淡漠等精神症状，专业的心理疏导、认知行为治疗至关重要。在疾病晚期，当患者面临严重功能障碍时，姑息关怀的理念应被引入，其重点在于积极预防和缓解痛苦，提升生活质量，而非追求治愈性效果，这包括对疼痛、终末期精神症状等的全面控制。

博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师，硕士生导师

中国康复医学会帕金森及运动障碍康复青年专业委员会委员

第六届老年病学分会委员

上海市医学会神经内科专科分会第十一届委员会青年委员

上海市衰老与退行性疾病学会青年委员

主持国家自然科学基金面上及青年项目

近5年第一、通讯作者发表SCI论文20余篇。执笔《帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南》(第一版和第二版)、《多系统萎缩诊断标准中国专家共识》、《中国多系统萎缩血压管理专家共识》

擅长帕金森病、多系统萎缩、肌张力障碍等运动障碍疾病诊治。

医学博士  主任医师  同济大学硕士生导师

上海市静安区闸北中心医院  神经内科主任

研究方向：脑血管病，认知障碍，帕金森病

上海市医学会神经病学专业委员会青年委员

上海市医学会神经内科分会帕金森学组组员

主持国家自然科学基金青年项及卫生健康委员会临床研究面上项目

曾获得上海医学科技奖二等奖 

上海市科学技术奖三等奖