原发性肝癌是我国第五大常见的恶性肿瘤，也是第二大癌症致死原因。我国60%~70%的肝癌患者确诊时已是中晚期，无法接受根治性治疗。对于此类患者，如何规划合理的、以介入治疗为代表的局部治疗，联合以靶向、免疫治疗为代表的系统治疗，成了近年来肝癌研究的主要方向。为此，中国医学论坛报肿瘤学编委会编委、中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授对肝癌局部治疗中介入治疗的临床选择与研究进展进行了简要回顾。

TACE联合靶向、免疫治疗可增强疗效

经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）一直都是中晚期不可切除肝癌的标准治疗手段之一。然而，单纯TACE治疗的手术治疗转化率低于10%，若要提高转化成功率，仍需要联合其他局部治疗或系统治疗。

全球首个在靶免联合TACE治疗中晚期肝癌领域取得阳性结果的Ⅲ期研究EMERALD-1发现，与单独TACE组相比，TACE联合度伐利尤单抗及贝伐珠单抗三联治疗组患者的中位无进展生存（PFS）时间显著延长，且客观缓解率（ORR）高达43.6%。此外，三联治疗组的完全缓解（CR）率为3.0%；部分缓解（PR）率为40.6%。

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，多中心Ⅲ期临床TALENTACE研究报道了TACE联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗对比单纯TACE治疗BCLC A、B及BCLC C期VP1/2和PS1患者的疗效。研究结果显示，尽管首次分析两组患者中位总生存（OS）期并未呈现显著差异，但TACE联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗组的中位PFS时间显著优于单纯TACE治疗组，ORR也显著提升。

此外，纳入131例中国患者的LEAP 012临床试验2025年在《柳叶刀》（Lancet）杂志发布的结果显示，TACE联合仑伐替尼及帕博利珠单抗治疗组相比单纯TACE治疗组患者PFS期更长、ORR更高。而对于复发性中期肝癌，中山大学附属第一医院彭振维教授团队通过一项Ⅲ期多中心随机临床试验证实，TACE联合索拉非尼治疗组相较于单纯TACE组，其中位PFS时间和中位OS时间均显著延长。

因此，对于不可手术切除的中期肝癌，无论是初治还是复发，TACE联合靶向、免疫药物治疗均优于单纯TACE治疗，是未来更具发展潜力的治疗手段。

介入方式中HAIC与TACE的选择：HAIC对比TACE的四大优势

近年来，面对中晚期不可切除肝癌，肝动脉灌注化疗（HAIC）的出现和推广应用已经为其转化治疗带来了机遇。2024年《原发性肝癌诊疗指南》指出，对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌患者，HAIC能带来更高的肿瘤缓解率。部分患者经HAIC后肿瘤负荷大幅降低、大血管癌栓退缩明显，从而有机会实现转化切除或消融治疗。

现阶段HAIC的灌注药物组合方案主要包括FOLFOX方案、低剂量FP（低剂量5-氟尿嘧啶联合顺铂）方案、新FP方案（5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂和碘油）等。而FOLFOX方案是我国肝癌治疗最为推荐的一线全身化疗方案，最广泛应用于HAIC治疗。陈敏山教授认为，HAIC对于首诊不可切除的肝癌具有以下几点优势。

虽然TACE是现阶段中晚期肝癌最常用的治疗手段,然而一旦患者肿瘤数目及大小超出 “Up to seven” 标准，疗效往往欠佳。巨大肝癌一般是指直径≥7 cm 或多发结节融合成大肿块的肝癌，此类肿瘤往往伴随血供来源混杂、血管结构紊乱、内部血供异质性显著、分布不均等状况。此时使用TACE治疗易出现栓塞不彻底、栓塞相关不良事件发生风险高、耐受性差等现象。一项纳入了315例巨大肝癌且不合并血管侵犯或肝外转移的患者的前瞻性随机对照临床试验指出，HAIC相比TACE能够获得更长的OS期、更高的反应率和更长的PFS期，说明对于巨大肝癌患者，HAIC相比TACE可能是更好的转化方案。

HAIC由于常联合靶向、免疫治疗而对合并血管侵犯的肝癌疗效良好。单纯TACE治疗仅可能由碘油对患者门静脉分支处的癌栓起效，但对于同样常见的肝静脉癌栓则束手无策。2013年，一项研究报道了50例伴有门静脉癌栓的肝癌患者接受2程HAIC治疗后，其ORR可达22%，疾病控制率（DCR）可达74%，揭示了HAIC对合并血管侵犯的肝癌的良好疗效。另一项纳入了743人的回顾性研究，进一步比较了单纯TACE对比HAIC联合靶免治疗的疗效，其中，HAIC三联疗法比TACE的PFS期更长、总体反应率明显升高。

HAIC相较传统TACE治疗，由于化疗药物的应用和联合系统治疗，其降低肿瘤负荷和缩小癌栓的效率显著提高。据中山大学肿瘤防治中心石明教授团队的一项Ⅲ期临床研究统计，FOLFOX HAIC方案对比单纯TACE，其肿瘤部分缓解率大幅上升，后续转化手术切除率由11.5%提升到了23.9%，严重不良反应缩减了1/3。同时，陈敏山教授团队的一项HAIC联合程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂对潜在可切除肝细胞癌（HCC）的前瞻性Ⅱ期研究也发现，29例患者中经过HAIC联合PD-1抑制剂治疗后有21例能接受转化手术，手术转化率高达65.5%，且没有TACE所致的胆囊炎症、坏死以及血管侧支形成，转化术中的组织粘连和出血状况也大大减少，从而提升了手术成功率与术后病理学完全缓解（pCR）率。

肝内胆管细胞癌（ICC）是不可忽视的肝癌亚型，其病理类型为“腺癌”，常具有胆管分化特征。陈敏山教授认为，如今乙肝病毒相关ICC发病率逐年上升，而学界主流观点认为乙型肝炎病毒仅能感染肝细胞，无法感染胆管上皮细胞，或许印证了ICC的起源正是肝细胞，即ICC就是HCC特殊分化形成的一种瘤体，属于双表型肝癌的胆管细胞表型。因此，不可切除ICC的治疗也同样可以部分参考HCC的治疗方案。

ICC属于乏血管类肿瘤，而TACE治疗乏血管类肝癌最大的困境就是“无处可栓”。HAIC作为肝脏局部、精准化疗的重要手段，对于ICC类乏血供肝癌的治疗前景可观。

东南大学附属中大医院滕皋军院士团队2023年正式启动，并在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上报告的“HAIC+多纳非尼+信迪利单抗”方案治疗不可切除ICC的Ⅱ期临床研究（CHANCE 2203/NCT05348811）以及在2024年于第33届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上报告的HAIC-GEMOX方案联合仑伐替尼及度伐利尤单抗治疗晚期ICC患者的临床研究，均显示了良好的疗效和可控的安全性。此外，中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队的研究对28例不可切除ICC患者采用FOLFOX HAIC方案治疗，中位ORR达65.2%。中位OS期为17.9个月；中位PFS期为11.9个月。陈敏山教授团队则回顾性比较了146例分别接受HAIC治疗和全身化疗的不可切除ICC患者，虽然中位OS期及中位PFS期未取得统计学差异，但HAIC组的肝内无进展生存期优于全身化疗组。这些研究均说明HAIC是一种治疗不可切除ICC的有效方案。

经过数十年来的大量研究与应用，以介入治疗为代表的肝癌局部治疗为中晚期肝癌患者带来了新的希望。而TACE作为临床应用30多年、经验最为丰富的介入手段，在靶向、免疫治疗等快速发展的今天，也应该做出新的改变，积极联合有效的靶免方案来“共御肿瘤强敌”。同时，随着HAIC技术的成熟，以奥沙利铂为核心的FOLFOX方案也为肝癌介入治疗注入了新的活力。“局部化+靶+免”方案可以延长不能手术切除肝癌患者的生存期并改善预后，尤其是在面对巨大肝癌、合并血管侵犯的肝癌、转化治疗以及不可切除的ICC时，HAIC已经展现出远超TACE的治疗灵活性与安全性，但仍需要大规模、多中心的前瞻性研究进一步探究。综上所述，肝癌局部治疗的方案选择、操作形式仍有非常重要的探索价值，未来有待更多研究开展以进一步改善患者的长期生存预后。

中山大学肿瘤防治中心 陈敏山 审阅

中国医学论坛报社 黄琳琳 整理

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