本篇要点

驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗已从"全面禁忌"走向"基因导向的精准分层"。临床实践需严格遵循三大原则：

1. 基因导向的决策分层：EGFR、ALK敏感突变晚期初治患者禁用ICIs，而KRAS、HER-2等突变患者可从免疫治疗中显著获益。

2. 耐药后免疫治疗突破：EGFR-TKIs耐药患者通过再活检评估微环境重塑，采用"免疫+化疗+抗血管生成"等策略可突破生存瓶颈。

3. 安全性为序贯治疗核心：靶向与免疫序贯治疗需个体化设置洗脱期（如奥希替尼≥2周），严禁EGFR-TKIs、ALK-TKIs与ICIs同步使用以避免致命性间质性肺炎。

4.未来破局方向：LAG-3抑制剂逆转"冷肿瘤"微环境（ORR提升至29%），放疗联合ICIs激发远隔效应（ORR 36% vs. 18%），为耐药患者提供新希望。

【上篇回顾：免疫相关不良反应管理策略】

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为肿瘤治疗领域的重要突破，已在驱动基因阴性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中展现出显著疗效。长期以来，驱动基因阳性NSCLC被视为免疫治疗的“禁区”。尤其是EGFR突变患者，早期研究显示ICIs单药疗效有限（ORR<20%），而靶向药与免疫药物联用更因严重免疫相关不良事件（英文全称，irAEs）风险被警示。但随着机制研究的深入和临床证据积累，这一认知正被重新定义——免疫治疗正成为特定驱动基因阳性人群的重要治疗策略。

（1）EGFR敏感突变初治患者：靶向药一线地位不可动摇，ICIs单药或联合可能干扰TKIs疗效并增加间质性肺炎风险。

（2）ALK融合阳性患者：无论初治或ALK-TKIs发生耐药后，ICIs应答率极低（<10%）且肝毒性风险显著。

（1）对于EGFR-TKIs耐药后进展的患者建议再次组织活检，并优选涵盖肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物的高通量基因检测。这部分患者根据具体情况可推荐使用以免疫治疗为基础的综合治疗策略，包括：免疫+化疗+抗血管生成（Orient-31模式）治疗、双抗（如依沃西单抗、埃万妥单抗）+化疗、ADC（如芦康沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗等）、免疫联合局部放疗等。

（2） 晚期KRAS突变的NSCLC患者可一线推荐免疫治疗为基础的治疗策略，包括：KRAS G12C以及伴有耐药突变的KEAP1或STK11，推荐免疫单药或联合治疗。

（3）BRAF非V600突变患者推荐一线使用以免疫治疗为基础的治疗策略；对于BRAF V600突变患者，推荐在靶向治疗不可耐受及或耐药后发生广泛进展时考虑使用以免疫治疗为基础的治疗策略。

（4）HER-2突变患者的一线治疗均推荐使用以免疫治疗为基础的治疗策略，后线可以考虑靶向治疗或ADC。

（5）MET14外显子跳跃突变患者优先推荐靶向治疗。在靶向治疗耐药或不可及时，可使用以免疫治疗为基础的治疗策略。

（6）ROS1融合和RET重排患者靶向药物可及应优先使用。是否推荐使用免疫治疗未达成一致性结论，免疫治疗证据不足，有待更多临床研究提供依据。

尽管初治禁用，EGFR-TKIs耐药患者已成为免疫治疗的重要目标人群。对于EGFR-TKIs耐药后进展的患者建议再次组织活检，耐药后肿瘤微环境可能重塑（如PD-L1表达上调、TMB升高）。这部分患者根据具体情况可推荐使用以免疫治疗为基础的综合治疗策略，IMpower150亚组显示EGFR耐药患者中位OS达29.4个月，ORIENT-31研究证实信迪利单抗+贝伐+化疗能显著延长PFS期。

HARMONi-2研究、MARIPOSA-2研究分别显示，双抗（如依沃西单抗、埃万妥单抗）+化疗也显示出了良好获益。而以TROP2为靶点的ADC药物芦康沙妥珠单抗已在中国获批，用于治疗一线治疗失败后的晚期非小细胞肺癌患者；靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗已相继获批用于治疗HER2突变的晚期非小细胞肺癌。除了TROP2和HER2，针对c-MET、B7H3等靶点的ADC药物研究也在迅速推进，部分药物已进入Ⅲ期临床试验阶段，未来有望为非小细胞肺癌带来更多治疗方案。

相关临床研究和循证学证据提示ICIs与靶向药物联用存在安全风险，但是也存在一定的差异：

1.多数专家认为EGFR-TKIs或ALK-TKIs与ICIs联用存在很高的安全性风险，故不推荐同时使用，EGFR/ALK-TKIs与ICIs联用致间质性肺炎风险高达15%~38%。

2.MET-TKIs和KRAS G12C抑制剂与免疫联合治疗的部分早期研究观察到安全性风险，KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布）联用ICIs时肝毒性风险增加（ALT升高率30%）。

3.关注靶向药物和免疫药物序贯使用过程中的“洗脱期”（Washout period）。这里提到的“洗脱期”是指在从靶向治疗转换到免疫治疗时，需设置一段无治疗的时间段以清除靶向药物的残留，如奥希替尼半衰期55h，通常情况下需间隔2周左右，三代ALK-TKIs（如洛拉替尼半衰期24h）则建议≥4周。但具体时间需参考前序药物的半衰期、临床研究经验、综合患者情况进行个体化的调整，平衡治疗疗效和安全性。

淋巴细胞活化基因-3（英文全称，LAG-3）在驱动基因阳性NSCLC的耗竭T细胞中高表达，与PD-1协同抑制抗肿瘤免疫。其独特价值在于：逆转“冷肿瘤”微环境：在低TMB（<5 mut/Mb）且PD-L1阴性患者中，LAG-3抑制可激活CD8+ T细胞浸润（即使TILs稀少），克服EGFR耐药后的免疫抑制：临床前模型显示，奥希替尼耐药后肿瘤高表达LAG-3，而relatlimab（抗LAG-3单抗）+纳武利尤单抗（抗PD-1）可使ORR提升至29% 。

（1）EGFR-TKIs耐药后寡进展（≤3个转移灶），放疗释放肿瘤抗原，激活树突细胞，增强全身免疫应答（远隔效应），同时放疗上调PD-L1表达，协同PD-1抑制剂增效。PEMBRO-RT研究（NSCLC队列）：SBRT（8Gy×3次）+帕博利珠单抗对比单免，ORR可从18%提高至36%。

（2）表观遗传药物（HDAC抑制剂）重塑免疫微环境，ACE-Lung研究（西达本胺+信迪利单抗）：EGFR耐药NSCLC的ORR达28.6%，TMB<3患者仍有效，表观遗传生物标志物：HDAC2高表达患者更可能获益。

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