程颖教授

EGFR Exon 20 插入突变（ex20ins）占所有EGFR突变的4%-12%，仅次于19Del和21 L858R突变。EGFR ex20ins的结构多变、肿瘤突变负荷低，对EGFR TKIs和免疫靶向药物普遍不敏感，且预后差，仍以化疗为标准治疗方案，一直被认为是临床棘手难题，同时也是新药研发的热门靶点。

目前针对EGFR ex20ins的新药不断涌现，其中小分子抑制剂Mobocertinib和靶向EGFR/cMet的双特异性抗体大分子抗体Amivantamab最为突出，近几年在各大会议上多次公布研究结果，备受瞩目。在2020年WCLC会议上，Mobocertinib和Amivantamab携手亮相，相继公布了在铂类经治EGFR ex20ins患者中的最新数据，再次成为全场焦点。

在以往公布的结果中，两个药物都在EGFR ex20ins NSCLC患者显示了出色的疗效。在Mobocertinib的Ⅰ/Ⅱ期研究中，28例接受160 mg治疗的经治EGFR ex20ins患者，ORR为43%，DCR为86%，中位PFS期达7.3个月，DoR为13.9个月。在Amivantamab的Ⅰ期CHRYSALIS研究首次报道的结果中，27例EGFR ex20ins患者ORR达30%，疾病控制率（DCR）高达100%。后续更新结果显示，39例EGFR ex20ins患者ORR为36%，临床获益率67%，DoR为10个月，PFS为8.3个月。其中29例铂类经治患者的ORR达41%，临床获益率为72%，DoR为7个月，中位PFS为8.6个月。基于以上结果，FDA在2020年3月和4月相继批准Amivantamab和Mobocertinib突破性药物资格，用于接受含铂化疗期间或之后病情进展、EGFR ex20ins转移性NSCLC患者。2020年下半年，国家药品监督管理局（NMPA）也将两个药物纳入为数不多的突破性治疗药物品种，使得EGFR ex20ins NSCLC的治疗终于迎来高光时刻。

2020年WCLC会议上，Mobocertinib和Amivantamab再次报告了更大样本量的研究数据。在接受Mobocertinib的铂类药物经治患者（PPP）队列中，共有114例患者，IRC和研究者评估的ORR分别26%和35%，DCR均为78%，中位PFS期为7.3个月。EXCLAIM队列中，有96例患者中既往接受铂类药物治疗的患者占90%，IRC和研究者评估 的ORR分别为23%和32%，DCR为76%和75%；中位PFS期分别为7.3个月和7.1个月。在另外一项CHRYSALIS研究中，Amivantamab治疗81例EGFR ex20ins的铂类经治NSCLC，BICR评估的ORR为40%。中位DoR达到11.1个月，临床获益率为74%。中位PFS期为8.3个月，中位OS期为22.8个月。

同场报告，且都以铂类经治患者为主，都是大样本量，放在一起比较在所难免。在两项研究的结果中，以下几点值得关注：

两项研究结果的公布将进一步推进靶向EGFR ex20ins药物的上市进程，Amivantamab已经先行一步，在2020年12月向FDA提交上市申请，用于治疗铂类化疗后进展、携带EGFR ex20ins的转移性NSCLC的患者；并于2020年12月28日向EMA递交了上市申请，此次结果公布也进一步夯实了其在铂类经治患者中的地位，无疑也将成为加速Amivantamab上市的助推剂。Mobocertinib口服用药方便，具有更好临床接受性，相信也会不甘落后，加快上市的申请的步伐。

目前两个药物都已经在中国开展Ⅰ期和Ⅲ期临床研究，研发策略也从后线向一线推进，Amivantamab还开始了联合治疗的探索。值的一提的是，其他的靶向新药如CLN-081、EMB01、MCLA-129也开始逐步进入临床探索阶段，相信EGFR ex20ins患者的精准治疗时代将指日可待，也期待能有更多、更好的中国人群数据结果，尽早推动此类药物在中国落地。