57岁男性患者，因“血压升高伴肾功能减退2年”于2018年9月14日入院。

患者2016年9月体检测血压148/90mmHg，尿常规尿蛋白2+、隐血3+，进一步检查尿蛋白定量2.6g/24h，肌酐（SCr）2.05mg/dl，尿酸（UA）602.4μmol/L，血红蛋白（Hb）106g/L，淋巴细胞百分比（L%）38.2%，淋巴细胞绝对值（L）2.1×10⁹/L；外院先后予缬沙坦胶囊、厄贝沙坦、金水宝、海昆肾喜胶囊、尿毒清颗粒保肾治疗，血压控制平稳，蛋白尿无缓解，血肌酐稳定。2018年7月复查尿蛋白定量2.6g/24h，尿隐血3+，血SCr2.34mg/dl，UA455μmol/L，血钾5.7mmol/L，Hb110g/L，L% 41.8%，L3.3×10⁹/L。9月10日我科门诊就诊，测血压123/75mmHg、心率73次/min，查尿蛋白定量2.4g/24h、尿红细胞计数85.4/μl（非均一型），白蛋白40.5g/L、SCr2.06mg/dl、UA475μmol/L、甘油三酯0.68mmol/L、总胆固醇3.24mmol/L、乳酸脱氢酶138U/L、钾5.76mmol/L，Hb118g/L，L% 57.1%，L4.18×10⁹/L，甲状旁腺激素20.38pg/ml；B超提示，左右肾长分别为125mm、115mm，皮髓界限清楚。病程中患者精神、饮食、睡眠可，大便正常，无夜尿增多，无皮疹、关节痛，体重近1年下降5kg。

患者既往体质一般，对“罗红霉素”过敏。

吸烟20年，约每日5支。酒龄15年，每次约150ml，戒酒2年。父亲74岁因“颅脑肿瘤”去世；母亲已故，生前有“高血压、糖尿病”病史。

体温36.7℃，呼吸18次/min，心率76次/min，血压113/72mmHg，身高167cm，体重60kg，体质指数（BMI）21.5kg/m²；神清，精神可，浅表未触及肿大淋巴结；心肺未及明显异常；腹软，无压痛及反跳痛，脾肋下2横指、质地软，肝肋下未触及，双下肢不肿。

尿蛋白2.23g/24h，尿红细胞231.5/μl、非均一型，补体C32mg/L、α2-巨球蛋白2mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）8.7u/g·cr，视黄醇结合蛋白（RBP）0.6mg/L，溶菌酶（Lys）＜0.5mg/L，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）16.6ng/ml，尿渗量341mOsm/kg·H₂O。

白细胞计数7.1×10⁹/L，L% 63.1%，中性粒细胞百分比33.52%，Hb 108g/L，血小板计数118×10⁹/L，C反应蛋白＜0.5mg/L。

白蛋白36.9g/L，球蛋白27.4g/L，前白蛋白285mg/L，尿素43.7mg/dl，SCr 2.13mg/dl，UA 551μmol/L，甘油三酯0.76mmol/L，总胆固醇2.79mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.71mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.9mmol/L，葡萄糖4.86mmol/L，钾5.18mmol/L、钠143.7mmol/L、氯109.7mmol/L、钙2.22mmol/L、磷1.51mmol/L、总二氧化碳24mmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）33ml/（min·1.73m²）。脑利钠肽前体56.7pmol/L、降钙素原0.08μg/L、白细胞介素-6（IL-6）4.03ng/L。叶酸＞6.8nmmol/L、维生素B₁₂ 212pmol/L，铁蛋白59.7μg/L。

免疫球蛋白（Ig）A 2.32g/L、IgG 15.6g/L、IgM 1.79g/L、IgE＜20IU/ml、类风湿因子（RF）＜20IU/ml、抗链球菌溶血素O（ASO）30.3IU/ml、补体C3 0.935g/L、补体C4 0.242g/L，外周血淋巴细胞：CD3⁺ 1104个/μl、CD4⁺ 923个/μl、CD8⁺ 191个/μl、CD20⁺ 1420个/μl。抗核抗体（ANA）1∶128、抗双链DNA（ds-DNA）抗体、抗髓过氧化物酶抗体（MPO-ANCA）、抗蛋白酶3抗体（PR3-ANCA）阴性。血游离轻链：κ链194mg/L、λ链64.40mg/L、κ/λ比值3.01。免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白条带。

细胞角蛋白19片段5.50ng/ml、鳞状细胞癌相关抗原2.89ng/ml、β2-微球蛋白7.10mg/L。自身免疫性，直接抗人球蛋白（coomb‘s）试验阴性。

左肺上叶小结节；两肺轻度肺气肿；纵隔内及双侧腋窝多发小淋巴结；双侧胸膜稍增厚；脾脏明显增大。

肝右叶散在囊肿；右肾小囊肿；脾大，腹盆腔及腹膜后多发大小不等淋巴结。腹部侧位片：腰椎轻度退行性变。

房间隔所见待排卵圆孔未闭，左心射血分数（EF）58%。

左侧颈总动脉球部前壁硬斑形成。冠状动脉钙化积分0分。

视乳头边界清、黄斑区视网膜正常，眼底动脉无硬化。

大致正常骨髓像。骨髓流式：淋巴细胞约占有核细胞的36.5%，其中B淋巴细胞约占淋巴细胞的78%，表达HLA-DR、CD5、CD19、CD20、CD22、sKappa（dim）。正常浆细胞占0.25%、异常浆细胞占0.02%。Ig基因重排检测到IgVH和IGK基因发生重排。外周血细胞先令氏分类：分叶核细胞41、成熟淋巴细胞54、异型淋巴细胞1。

免疫荧光：IgG++、IgAtrace、IgMtrace、C3++、C1q+，呈颗粒状弥漫沉积于系膜区及血管袢。轻链染色：κ轻链+、λ轻链+，呈颗粒状弥漫沉积于系膜区及血管袢。IgG亚型染色：IgG3++，呈颗粒状弥漫沉积于系膜区及血管袢。IgG1、IgG2、IgG4阴性（图1）。

图1免疫荧光见IgG++、IgAtrace、C3++、κ轻链+、λ轻链+、IgG3++，呈颗粒状弥漫沉积于系膜区及血管袢

光镜：36个肾小球中8个球性废弃，1个纤维细胞性新月体。余正切肾小球体积增大，增生分叶状（图2A），系膜区重度增宽，系膜细胞增殖伴基质增多，较多内皮细胞成对，单个核细胞及中性粒细胞浸润5~15个/球。PASM-Masson：肾小球系膜区、内皮下、上皮侧偶见嗜复红物沉积，较多外周袢分层（图2B）。肾小管间质中度慢性病变，间质灶性单个核细胞浸润并灶性聚集（图2C）。动脉未见明确病变。

图2 图2A[过碘酸雪夫染色（PAS），×400]肾小球增生分叶状，系膜区中-重度增生，较多内皮细胞成对，单个核细胞及中性粒细胞浸润；图2B[六胺银套马松三色染色（PASM-Masson），×400]肾小球系膜区、内皮下、上皮侧偶见嗜复红物沉积，较多外周袢分层；图2C[苏木精-伊红染色（HE），×400]间质灶性单个核细胞浸润并灶性聚集；图2DCD20⁺细胞灶性聚集；图2E、图2F（电镜）肾小球毛细血管袢基膜内皮下节段电子致密物沉积，上皮侧散在高密度电子致密物沉积。

免疫组化肾间质浸润细胞：B细胞640/mm²，CD3⁺ 528/mm²，CD4⁺ 244/mm²，CD8⁺284/mm²，CD68⁺ 648/mm²,CD138⁺ 12/mm²。

电镜：观察2个肾小球，系膜区明显增宽，系膜细胞及基质增多，系膜区节段高密度电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放尚可，袢腔内偶见内皮细胞成对，节段系膜插入、新的基膜形成，偶见内皮下区域增宽、疏松、基膜内皮下节段电子致密物沉积，上皮侧散在高密度电子致密物沉积（图2E），高倍镜下未见特殊结构（图2F）。肾小球基膜厚380~590nm。肾小球足细胞足突融合约60%~70%。肾间质灶性单个核细胞浸润。

伴单克隆IgG3沉积的膜增生性肾小球肾炎；慢性肾脏病3期；B淋巴细胞增殖性疾病-不能分类（B-CLPD-U）。

明确诊断后于2018年9月26日给予利妥昔单抗375mg/m²（体表面积），共600mg静滴，半年后开始予利妥昔单抗100mg每3个月静滴1次（共10次，末次输注2022年3月），辅以降压、纠正贫血、保肾等对症支持治疗，监测血肌酐呈下降趋势，脾脏缩小至正常。2022年10月（随访50个月），查SCr 1.3mg/dl，CD20⁺ 65个/μl,L% 21.4%，腋窝及腹股沟淋巴可触及黄豆大小淋巴结，质硬，边界清楚，腹部CT提示脾脏增大；完善淋巴结活检考虑淋巴造血系统肿瘤，结合免疫组化（标记肿瘤细胞CD20⁺ 3+、CD79a⁺ 2+、CD3⁺ CD43⁺ 1+、CD5⁺ 3+、CyclinD13 +、Bc1-23 +、Mu-1散+，CD10⁺ -，Bc1-6 -，cmye -，Ki-67约50%+）和基因重排检测结果（PCRB系基因重排检测IGH：A、B管单克隆性条带检测+；IGK：A管单克隆性条带检测+），诊断为套细胞淋巴瘤（母细胞变型）中-高度侵袭性。血液专科给予佳罗华、苯达莫司汀、泽布替尼（ZBG）方案化疗。2023年8月外院查肌酐105μmol/L（图3）。

图3 临床指标治疗前后的变化

57岁男性患者，病程2年，病史特点：①中年男性；②起病隐匿，临床表现尿检异常伴血压、血肌酐升高；③轻度贫血，淋巴细胞比例升高，血小板轻度降低；④脾脏肿大，浅表未触及浅表淋巴结；⑤起病1年内体重降低5kg；⑥血清游离轻链比值异常：κ轻链194mg/L、λ轻链64.40mg/L、κ/λ3.01，免疫固定电泳未见异常；⑦外周血可见异常淋巴细胞、淋巴细胞CD20显著升高、CT示多处深部淋巴结肿大：纵隔内及双侧腋窝多发小淋巴结；腹盆腔及腹膜后多发大小不等淋巴结；⑧骨髓免疫组化及免疫分型提示成熟B淋巴细胞增殖。⑨肾活检提示，肾小球膜增生性病变伴单克隆IgG3沉积，肾间质较多CD20浸润。诊断需排除B细胞慢性淋巴增殖性疾病，临床应如何诊断及鉴别诊断？B细胞慢性淋巴增殖性疾病是否是肾小球膜增生性病变的病因呢？

本例患者血淋巴细胞计数升高、脾肿大、腹盆腔及腹膜后淋巴结肿大，骨髓免疫分型淋巴细胞约占有核细胞的36.5%，其中B淋巴细胞约占淋巴细胞的78%，表达HLA-DR、CD5⁺、CD19⁺、CD20⁺、CD22⁺、sKappa+（dim）成熟B淋巴细胞增殖，且存在IgVH和IGK基因发生重排。患者拒绝行淋巴结活检，故诊断考虑B-CLPD-U。据文献报道，B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）可引起蛋白尿、急性肾损伤，病理上常见肾小管弥漫淋巴细胞或浆细胞浸润，肾脏其他病理改变类型包括系统性轻链型淀粉样变性、冷球蛋白血症相关肾损害、伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎、单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）、轻链肾小管病、血栓性微血管病等。该患者肾活检光镜下表现为肾小球膜增生性病变，免疫荧光单一IgG3沉积，电镜下无特殊结构。肾间质CD20⁺细胞浸润，肾脏病变高度考虑继发于淋巴细胞增殖性疾病，给予利妥昔单抗治疗，病情稳定，而停用利妥昔单抗治疗后，再次出现淋巴结增大、脾脏肿大、血肌酐升高，淋巴结活检及免疫组化提示套细胞淋巴瘤（母细胞变型）中-高度侵袭性，故对此类疾病长期随访很重要。

B-CLPD是一组累及外周血和骨髓的成熟B细胞克隆增殖性疾病。其共同的临床特征：好发于中老年人、临床进展缓慢、多数呈惰性病程、可向侵袭性淋巴瘤转化、治疗后可缓解但难以治愈。

B-CLPD诊断与鉴别诊断一直是临床工作中的难点，《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》指出，可以从临床特征、通过流式细胞术确认B细胞单克隆性、淋巴结或脾脏等组织病理学以及骨髓细胞形态学及骨髓病理检查中肿瘤细胞浸润模式、免疫组织化学染色（IHC）、免疫分型四个方面进行诊断和鉴别诊断。B-CLPD分类的诊断必须依赖流式细胞检测，而这一检测方法在国际上近十余年才常规应用于临床检验，不做该检查容易导致漏诊误诊。少数患者外周血L低于5×10⁹/L,且无淋巴结明显肿大，世界卫生组织（WHO）把其列为单克隆淋巴细胞增多症（MBL），并认为该疾病尽管暂不属于B-CLPD范畴，但部分患者可进展至慢性淋巴细胞白血病或者边缘区淋巴瘤。

B-CLPD常常并发肾脏损害，但行肾活检明确诊断的病例不多，相关文献较少，多为个案报道，包括肿瘤细胞浸润、单克隆免疫球蛋白沉积或由于特异性细胞因子或不均衡淋巴细胞亚群的过度增殖导致的免疫功能紊乱。

不同亚型并发肾脏损害的发生率尚不清楚，来自血液恶性肿瘤的尸检数据表明34%的患者发现异常淋巴细胞在肾脏浸润，其中低分化和高分化非霍奇金淋巴瘤浸润的比例为10%和50%，而在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中肾实质淋巴细胞浸润比率为63%，有的文献报道高达93%。合并肾脏损伤多见于多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症和非霍奇金淋巴瘤。大多数患者存在急性肾损伤，可表现为肾病范围蛋白尿；少数患者表现为急进性肾炎综合征。

肾脏病理改变包括肾淀粉样变性、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、冷球蛋白血症相关肾损害及管型肾病、轻链肾小管病等。B-CLPD导致肾脏损伤的可能机制为大量单克隆B淋巴细胞在肾实质的恶性浸润导致肿瘤细胞直接损伤和B淋巴细胞分泌的致病性单克隆免疫球蛋白对肾脏的毒性作用。

一项研究回顾性分析了52例经肾活检诊断的恶性B淋巴细胞浸润引起的肾脏损害，其中21例为华氏巨球蛋白血症、11例慢性淋巴细胞白血病、8例弥漫大B细胞淋巴瘤，其他未分类淋巴瘤11例，1例多发性骨髓瘤，所有的患者均接受化疗，长期预后差，5年总生存率为60%，而影响总生存率的主要因素为肾脏对化疗的反应程度，而肾脏反应的程度主要由肾小球硬化程度、肾脏体积及血液学反应决定。因此，在诊断和预后评估中应该系统性地评估肾脏病理改变。

另外一项关于CLL和B-CLPD肾脏并发症研究表明，常见的肾脏损伤表现为肾功能不全和（或）肾病综合征，常见的病理改变为膜增生性肾小球肾炎、慢性淋巴细胞白血病间质浸润、血栓性微血管病和微小病变。其中5例膜增生性肾小球肾炎接受利妥昔单抗、环磷酰胺-泼尼松龙和泼尼松为基础的方案治疗后肾功能恢复。

本例就诊时未达到CLL诊断标准，但因存在肾功能不全、肾脏病理提示膜增生性肾小球肾炎，免疫荧光IgG3沉积，电镜下未见特殊的结构，肾间质CD20+细胞浸润，故考虑淋巴细胞浸润引起的肾脏损害，据文献报道，利妥昔单抗治疗B-CLPD有效，故给予利妥昔单抗治疗（100mg×10次，末次2022年3月），随访50个月，肾小球滤过率改善明显，证实肾脏损伤的病因为B-CLPD，患者停药病情反复，通过淋巴结活检免疫组化及基因重排检测结果，最终诊断套细胞淋巴瘤，给予ZBG方案化疗，肿瘤缓解，肾功能稳定。

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