张 倜 李 喆 刘志红

摘 要 自1970年代中期开始使用非典型溶血尿毒综合征这一术语,相较于具有流行病学特征且表现典型的溶血尿毒综合征,其最初被用于描述家族性或散发性的病例。随着时间的推移,非典型溶血尿毒综合征的定义逐渐演变为非志贺毒素相关的溶血尿毒综合征。多种病因迥异、高度异质的疾病均被命名为非典型溶血尿毒综合征,这不利于疾病的研究以及提供针对性的治疗。为此美国国家肾脏基金会工作组成立血栓性微血管病专家组,采用德尔菲法,对非典型溶血尿毒综合征命名相关的一些关键问题进行定义和探讨。

关键词 溶血尿毒综合征 血栓性微血管病 补体 命名法

A convergence of expert discussion on the atypical hemolytic uremic syndrome nomenclature

ZHANG Ti, LI Zhe, LIU Zhihong

National Clinical Research Center for Kidney Diseases, Jinling Hospital, Nanjing 210016, China

ABSTRACT The term atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) has been used since the mid-1970s. It was originally used to describe the familial or sporadic cases, as opposed to the typical hemolytic uremic syndrome with epidemiological characteristics. Over time, the term aHUS has evolved to include any form of hemolytic uremic syndrome that is not associated with Shiga toxin. Diseases with distinct etiologies and high heterogeneity are uniformly referred to as aHUS, which impedes the study of specific diseases and the provision of targeted therapies. Recently, the United States National Kidney Foundation (NKF) working group established a specialty-specific expert group in the thrombotic microangiopathies, utilizing the Delphi approach to define and discuss several key issues related to the nomenclature of aHUS.

Key words hemolytic uremic syndrome thrombotic microangiopathy complement nomenclature

溶血尿毒综合征(HUS)由Gasser等[1]于1955年首次提出,用于描述儿童在感染(如腹泻或肺炎)后出现溶血性贫血、急性肾衰竭和血小板减少等症状;血栓性血小板减少性紫癜(TTP)则是由Singer等[2]在1947年首次提出。既往研究发现,典型HUS被认为与大肠杆菌的志贺毒素(STEC)感染有关,现命名为STEC-HUS[3]。与STEC-HUS类似,所有非典型HUS(aHUS)均表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少及不同程度的器官损伤(不限于肾脏),病理损伤表现为血栓性微血管病(TMA)[4]。既往临床医生对aHUS的定义较为模糊,一些临床医生将排除了STEC-HUS及TTP的病例诊断为aHUS[5],另一些则将其用于因补体系统失控引起的HUS[6]。事实上,“非典型”提供的疾病信息极为模糊,不利于疾病管理。

aHUS的病因诊断与治疗密切相关,其中确定补体的致病作用是一个关键要素。补体替代途径失调引起的TMA应使用补体抑制剂;如果补体失调不是主要驱动因素(如氰钴胺素缺乏或DGKE基因遗传变异引起的TMA),治疗则大不相同。如果未筛选出补体替代途径的致病性突变时,区分补体是主要驱动因素还是序贯性激活依然很困难。因此,新的HUS/TMA命名需要建立一个基于病因的分类系统[5,7-10],该系统必须足够灵活,并且随着对疾病发病机制的深入研究定期更新。

为此,近期Kidney International杂志发表了一项由美国国家肾脏基金会(NKF)工作组制定的共识,为肾脏病领域人员提供新的aHUS命名的专家建议。工作组成员:成人和儿童肾病学、补体学、成人和儿童血液学、肾脏病理和产科专家,同时邀请一些患者来提供观点[11]。对各建议进行同意(强烈同意+同意)、中立、反对(强烈反对+反对)投票,投票共三轮,采用改良的德尔菲方法统一专家观点[12-13],最终形成42条共识,每条共识将列出专家赞同比例(表1)。本文介绍此项工作的主要内容。

表1 aHUS命名修正的观点陈述及专家赞同比例

HUS:溶血尿毒综合征;aHUS:非典型HUS;TTP:血栓性血小板减少性紫癜;TMA:血栓性微血管病

工作组所有专家一致认为,aHUS的命名需要修改。现有aHUS命名对潜在疾病进程提供的信息不足。用aHUS命名建立的疾病队列,会对各种TMA的特征、预后的解读及治疗造成影响。此外,临床医生对于aHUS的定义也不够明确。因此,制定更加统一的命名,才能推动疾病研究、改善患者管理。

虽然专家组100%同意修订命名,但需要慎重考虑该举措对医院系统、保险公司、监管机构,尤其是对患者的影响,更改命名需要互通合作、达成共识。

小组压倒性多数推荐放弃aHUS这一命名,采用更具特征性的命名。典型HUS现已更名为STEC-HUS。专家组一致认为,可以参考上述命名,采用一个反映疾病潜在触发因素或机制的命名。

虽然一致认可修订命名,但目前对许多TMA的潜在病因认识不清,缺乏可靠的诊断方法,并且补体在部分或全部TMA(无论是急性还是慢性)中的疾病驱动作用仍不明确,这些都是新命名的障碍。

工作组强烈(93%)同意优选命名最重要的方面是包含疾病的主要发病机制/病因。当病因不明确时,普遍(82%)认同目前最合适的统称可能是TMA。大多数专家更倾向于使用TMA而非HUS,因为TMA有明确的诊断标准,并提供疾病明确的组织学或临床特征。这一命名并不强调肾脏为主要受损脏器,也包括临床上没有明显的微血管性溶血性贫血而只有孤立的组织病理改变,如肾脏局限性TMA[10]。

在已知或有明确怀疑病因的情况下,疾病名称应尽可能以限定词开头(如病毒诱导的TMA、药物诱导的TMA)。限定词的标准列表也应是命名修订过程的一部分。图1展示了TMA限定词的模板列表和分类,以及诊断流程的建议方法。

图1 基于病因的TMA分类示范及诊断流程

TMA:血栓性微血管病; ADAMTS13:含血小板反应蛋白1型基序成员13的去整合素金属蛋白酶;DGKE: 二酰甘油激酶ε;TSEN:转运核糖核酸剪接核酸内切酶;INF: 钴胺素结合内因子;EXOSC:外泌体组分

专家组承认,目前无法精确评估补体的致病作用。比如识别出一种功能未明的补体替代途径基因变异,并不足以确认补体在TMA患者中的作用。同样,缺乏补体替代途径基因变异也不一定能排除补体介导的TMA。

最终的命名还需要考虑是否有组织学证据。因为TMA最初是作为一个组织学术语、而非临床术语提出的。

专家组建议不再使用“主要”和“次要”来对TMA进行分类,建议优先以疾病的主要驱动因素作为限定条件,而非诱因。例如,对于携带致病性C3基因变异的患者,由感染诱发TMA时最合适的命名为补体介导的TMA,而非感染相关TMA。确切疾病名称是一个不断完善的过程,初步诊断通常基于临床表现(如基于可识别的诱因),后续的检查结果可能揭示潜在的病因(如补体致病变异)。虽然还探讨了将补体疗法的相对反应纳入命名(比如把一种疾病定义为终末补体阻断反应性TMA),但未能达成共识(赞同比例73%),主要原因是缺乏对终末补体阻断反应的明确定义标准。

91%的专家组成员认为,“补体介导的”TMA作为aHUS的替代命名不应仅在识别出补体替代途径的基因致病性突变或高滴度H因子自身抗体时使用。现阶段对不同补体途径在各种形式TMA中作用的理解仍不足,约40%的补体介导TMA患者中,既未检测到致病基因变异,也未检测到抗H因子自身抗体。

此外,专家组认为新修正的命名不必描述复发风险或器官受累情况,不需要活检或组织学结果,也不需要存在明显的肾损伤证据。

尽管已为修订aHUS的命名,完善TMA的分类奠定基础[14],但完美命名的科学基础目前尚不可得,并需要更多讨论。本次共识提出以下建议,为渐进式的修正命名做准备:(1)aHUS疾病命名需要修正;(2)当前更适合aHUS命名的总称是TMA;(3)当已知或怀疑时,疾病命名需要加上病因限定词;(4)未来研究着眼于精确识别补体在各种形式TMA中的作用;(5)未来的研究还应侧重于明确潜在触发因素在TMA发病中的作用。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号