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对急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke, AIS）患者，急性期应用神经保护剂是否能改善临床预后仍无定论。Nerinetide（又称NA-1）是一种PSD-95抑制剂，通过在脑缺血期间抑制神经元兴奋性毒性级联反应，尤其是神经元中过量的一氧化氮(NO)合成，从而延缓缺血性卒中进展，起到神经保护作用。2020年发表于Lancet的ESCAPE-NA1研究的亚组分析提示，对于未接受静脉溶栓的血管内治疗（EVT）患者，静脉应用Nerinetide能够改善功能预后^[1]。在此基础上，ESCAPE-NEXT研究旨在验证Nerinetide联合EVT相较单纯EVT是否能够改善患者的90天和1年功能预后。随访90天的主分析近日将发表于Lancet，本次主要汇报随访1年的预后结局。

ESCAPE-NEXT是一项全球多中心、随机、盲法、安慰剂对照、平行组、单剂量的3期临床试验，拟入组850名患者。

90天及1年功能独立（mRS 0-2）的患者比例；

1.90天随访时的死亡率，卒中后病情加重，mRS评分位移，NIHSS 0-2的患者比例

2.1年随访时的死亡率，Barthel指数95-100的患者比例，EQ-5D-5L/EQ-VAS评分

90天随访时的主分析结果为阴性，两组未见显著性差异。在研究结束时，442名患者完成了预定的1年随访。除未满1年的患者外，部分患者在随访时间点前死亡或撤回知情同意。研究团队表明，经过分析，是否将死亡患者纳入统计不影响最终结论。

两组间的基线特征基本均衡。Nerinetide组的平均年龄为76岁，51%为男性，基线平均NIHSS为16分，从发病到随机化的时间更短，但这一差异在后续根据早期/晚期时间窗分析时不显著。

在主要终点（1年mRS 0-2）方面，Nerinetide组与对照组无显著性差异（aOR=1.12, 95% CI 0.74-1.71，p=0.59）。mRS位移分析同样如此（aOR=1.11, 95%CI 0.79-1.56，p=0.55）。

让我们暂时切换视角。与此同时进行的FRONTIER试验是针对疑似AIS患者在院前急救中使用Nerinetide的一项试验，它将筛选时间窗缩短到了发病或距最后正常时间3小时内。在疑似AIS患者的全体人群当中，Nerinetide没有表现出任何获益——这些患者中有40%并未真正发生卒中。但在接受了再灌注治疗的患者中，也就是真正的卒中患者，Nerinetide组的90天功能预后明显改善（mRS位移分析校正后aOR=2.13, 95% CI 1.3-3.48, p=0.003）。

对ESCAPE-NA1、ESCAPE-NEXT和FRONTIER试验的荟萃分析显示，对于在3小时内接受再灌注治疗的早期时间窗患者，Nerinetide组在多个结局指标上显示其疗效，包括mRS评分，卒中进展和梗死体积。mRS位移分析校正后aOR=1.36, 95% CI 1.04-1.78, p=0.027

因此，研究团队将ESCAPE-NEXT人群根据其入组时间窗进行分类：早期时间窗（0-3小时）和晚期时间窗（3-12小时），发现入组时间窗的不同对1年预后有显著异质性，在主要分析群体中的交互作用p值为0.044。

在早期时间窗的163名患者中，Nerinetide组的1年功能预后明显改善，mRS位移分析校正后aOR=1.92, 95% CI 1.04-2.52, p=0.036，而晚期时间窗患者（N=279）的两组之间未见显著性差异，mRS位移分析校正后aOR=0.86, 95% CI 0.56-1.32, p=0.492。

同样的，在早期时间窗患者中，Nerinetide组能够提高1年后功能独立（mRS 0-2）的几率(aOR=2.8, 95% CI 1.18-6.66, p=0.019)，并降低死亡率(aOR=2.61, 95% CI 1.17-5.83, p=0.019)，但在90天时这一效应并不显著。同时，这一疗效在晚期时间窗患者中并无体现。另一方面，尽管近40%的患者缺乏1年时的随访数据，对这些缺失数据进行估算补充后，通过意向性分析、敏感性分析依然得到具有显著性的结局；使用末次观测值结转法（LOCF）或将缺失数据处理为死亡的保守估算方法下，仍然能看到Nerinetide组在1年后的获益趋势。

最后研究者探寻了Nerinetide的可能作用机制，通过早期时间窗与晚期时间窗患者的矫正后生存曲线进行绘制后发现，Nerinetide具有将早期时间窗中梗死快速进展的患者转变为慢速进展患者的可能。在早期时间窗，Nerinetide组的1年生存率约为75%，与晚期时间窗中观察到的结果一致。然而早期时间窗的对照组患者快速恶化，1年生存率约为61%。两者之间存在大约14%的绝对风险差异。

综上，Nerinetide在距离最后正常时间0-12小时的EVT人群中没有额外获益。然而在0-3小时的早期时间窗患者中，Nerinetide具有改善1年功能独立预后（mRS 0-2）以及降低死亡率的疗效。此结果也验证了之前大量失败的神经保护药物临床试验的可能原因之一即使用时间过晚从而错过可保护的治疗窗。正在进行的ACT-42试验是一项入组时间窗为3小时的前瞻性临床试验，预期随访1年，期待其试验结果进一步验证Nerinetide对早期时间窗内接受再灌注治疗患者的疗效。