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【专访】陈耀龙:指南是战胜疾病最有力的武器

2018-02-27作者:巨噬细胞资讯
BMJ临床实践指南陈耀龙

导语:近日《英国医学杂志》(The BMJ)发表了名为“中国医学研究(Medical Research in China)”的“中国专辑”,并为此配发了述评。这是The BMJ创刊170多年以来首次特邀中国医学相关专业领域的权威专家就当前中国医学研究热点撰写系列分析文章(analysis article)。此次“中国专辑”的四篇文章分别展示了在“健康中国2030”、“临床实践指南”、“真实世界证据”和“医学大数据”方面取得的最新进展,向读者全面、系统、客观和真实地阐述中国在上述各领域的发展、机遇和挑战,以及中国在健康领域如何着眼未来、领跑世界。

中国医学论坛报就“临床实践指南”这一主题采访了兰州大学循证医学中心陈耀龙教授。他是本次专辑中《中国临床实践指南:现状、挑战和机遇》一文的第一和通讯作者,也是世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心的主任,以及GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)中国中心的主任。通过本次采访中,读者们将深入了解到中国指南在制订和实施过程中更多精彩故事。

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文章介绍

中国有全球最多的患者群体,但医疗资源相对不足,服务质量相对低下,不同地区和医院之间的临床实践差异较大。此外,中医药在我国卫生保健系统中占了重要比例,如何充分发挥中西医各自的特点和优势,使其更有效地服务于医生和患者,是目前面临的一项挑战。临床实践指南在解决以上问题方面起到重要而积极的作用。兰州大学循证医学中心陈耀龙教授、杨克虎教授,中国医学科学院-北京协和医学院校长王辰院士,北京中医药大学商洪才研究员等在《中国临床实践指南:现状、挑战和机遇》一文中,深入分析了中国临床实践指南的现状,方法学研究的进展,以及实施领域的挑战和机遇。结果显示,我国的临床实践指南的数量近年来增长迅速,当前每年有超过100部左右的指南被多个医药卫生领域的行业学会、协会制订和发布,而专家共识的数量是临床实践指南的数倍。但根据权威国际指南质量评价AGREE (The Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation )II标准,我国指南的质量与欧美国家的指南尚有较大差距,特别是在引用系统评价证据、利益冲突的管理和推荐意见的形成方面。同时,作者以详实的例子说明中国指南制订者在何种情况下应该采纳或改编国际高质量的指南;何种情况下应该选择制订全新的本土指南。无论是直接采纳、改编还是制订新的指南,都需要遵循严格的指南方法学要求,提前在国际指南注册平台(http://www.guidelines-registry.org/)进行注册,促进制订过程的透明性和报告的规范性,避免学术和商业利益的影响。

文章最后为中国的指南制订者、研究者和卫生决策者提出了改进和提高中国指南制订与实施的五条策略与建议,包括:指南制订者应充分了解、评价和分析国内外现有相关指南的质量与推荐意见;按照国际标准的方法和流程制订指南;加强指南的方法学研究,包括指南报告规范和指南注册制度;建立一个国家层面评价、收录、传播和实施指南的平台和系统,对指南的质量和利益冲突进行监督和管理;加强与国际指南制订机构和循证卫生保健组织的积极交流与合作,借鉴国外指南制订、实施和研究的宝贵经验。以上建议对于推进我国制订和实施高质量的临床指南,有重要启迪和积极的现实意义。文章最后得出结论,科学、公正、未受到利益沾染的高质量循证指南,虽然不是解决所有临床问题的灵丹妙药,但却是能够帮助中国的患者和医务人员战胜疾病的有力武器。

作者解读

陈耀龙3.jpg陈耀龙  主任

l、数量要发展,质量是关键。

指南数量的快速增长是全世界的现况和趋势。从兰州大学循证医学中心指南课题组对英文版指南的监测数据来看,1990年到2000年的10年间全球共发布了约100部指南,到了2005年1年就发布了100部,2010年时1年达到了500部,2015年1年则突破了1000部。与此同时,我国指南的数量近年来增幅显著,特别是近两年,每年在100部以上,而我国专家共识的数量是指南的数倍。

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指南的快速发展有以下几方面原因。首先是临床医生和医疗行业本身的需求,没有实际的需求就没有发展的空间;第二,制订者对指南的重视程度增加,制订指南已经成为行业学会、协会负责人主要和首要的工作内容之一;第三,医学研究的增加,特别是临床研究与系统评价的快速增长,为指南提供了重要的证据来源;第四,指南正在成为一门新的学科并得到系统的发展,主要体现在:国际指南行业协会(Guidelines International Network)的创建,指南方法学家(guideline methodologist)的出现,指南研究组织的形成,比如GRADE工作组,AGREE工作组,RIGHT(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare)工作组等,指南教材和专著的出版,指南在医学院校教学活动中的开展,指南学术会议和培训班的举办等。

随着指南和专家共识的快速增长,指南的使用者开始更多地关注指南的质量,如何甄别、评价和使用临床指南,对于临床医生和指南研究人员来说,是面临的一个新的挑战。目前国际上权威的指南评价体系主要是基于方法学质量评价的AGREEII标准和基于报告质量评价的RIGHT标准,但对于一般的临床医师而言,往往缺乏评价所需的时间和技能。因此一方面,需要指南研究人员和方法学家的协助,另一方面,需要建立一个国家层面的遴选、评价和传播指南的平台,在此基础上,进一步建立对指南实施效果的监测与评估体系。

2、注册是前提,更新是保障。

指南注册是指制订之初,在公开的注册平台上登记指南的题目、制订人员、制订方法和利益冲突的管理等重要信息,并在注册平台及时更新指南进展,供公众免费查询。指南注册有以下重要意义:第一,增加制订过程的透明度,增强指南的公信力;第二,避免指南制订的偏倚,增加指南制订的严谨性;第三,避免重复和资源的浪费,加强各个指南制订机构间的协作;第四,能够促进指南的传播与实施。国际指南注册平台创建于2013年,其与国际临床试验注册平台,国际系统评价注册平台,共同构成了完整的研究注册系统。我们倡导未来所有中国的指南,都应该第一时间在国际实践指南注册平台进行中英双语注册。

另一方面,经过注册的高质量指南,并非一直可以指导临床。指南的有效期一般仅有三年时间左右。很多指南制订机构都要求指南在三到五年必须对其进行更新。但何时更新、如何更新是目前全球指南研究的一个热点。一部指南的制订,过去可能需要两三年甚至四五年的时间,但目前国内外研究发表和证据更新的速度非常快,会出现部分指南刚制订完成,其推荐意见就有可能过期或被新证据更改的情况。基于此,国际指南制订领域提出了一种新的概念,叫“活指南”(Living guideline recommendations),即指南不再定期或者特定时间更新,而是新的证据一出现就会进入到指南更新的流程,很快就会被临床实践者或指南使用者发现并使用。但这种快速更新,对经费、专家、方法学等方面的要求会非常高,目前只有极少领域可能实现,不过随着科技的发展,特别是人工智能的出现,活指南在不远的将来会大规模走向临床实践。

3、需要“拿来主义”,也需要掌握话语权。

制订一部新的指南,国际上的成本大概在50~200万美元之间。所以中国的指南制订者,可以先充分检索目前国际已有的指南,特别是对于某些疾病,治疗方案相对成熟,不同区域和人种之间的差异也比较小,此时筛选出近期发表的高质量指南,通过借鉴或稍加改编,就可用于指导临床。但另一方面,我们也应该积极制订自己的指南,比如以下几种情况:第一,中医药和中西医结合领域,国际上极少在该领域制订指南或给出可供参考的建议,但中医药在我国的诊疗实践中发挥着重要的作用,如何按照国际指南方法学要求,制订出循证的中医药推荐意见,需要探索出我们自己的方法;第二,突发公共卫生事件,比如SARS,如果等待国际的指南发布可能会延误对疾病的防控,我们需要快速拿出应急版的指导意见;第三,与特殊国情相关的指南,比如我国高龄产妇生育二孩的问题,国际上没有可参照的标准,中华医学会生殖医学分会2017年制订并即将发布的《中国高龄女性辅助生殖指南》则及时为医生和患者提供了诊疗决策依据;第四,涉及到重大疾病负担的指南,比如高血压、糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤等。不能因为国际上已经有发表的指南,就全盘吸收,失去在这些重要领域制订指南的话语权,即使中国的研究证据质量当前并没有国际上的高,也可以制订出好的指南来。因为就方法学而言,低质量证据不代表低质量指南。指南的质量主要体现在它制订的科学性、规范性和透明性方面;此外低质量证据不等同于弱推荐,高质量证据也不等同于强推荐。比如没有奥司他韦治疗高致病性禽流感的高质量证据,仅有该药物治疗普通流感的证据,但考虑到禽流感的高病死率,指南专家组仍然将其会列为强推荐。再如,治疗类风湿关节炎时,部分生物合成制剂类抗风湿药物,虽然证据质量高、治疗效果好,但在中国价格高昂,且未进入医保,在我们国家的诊疗指南中,考虑到大部分类风湿关节炎患者的经济承受能力,指南专家组有可能将其列为弱推荐。

4、以循证为本,走精准之路。

指南的发展可分为三个阶段。第一阶段是专家意见型指南。九十年代末到本世纪初,指南的内容基本上是权威专家的意见汇总,几乎没有或很少有参考文献,制订过程也不够公开透明。专家意见型指南虽然能够为临床诊疗提供一定的参考和指导,但因为没有对当前研究进行系统检索和评价,会不可避免地存在主观和片面的结论。同时,这类指南几乎没有对利益冲突进行管理,所以内容很可能存在学术和商业利益的冲突。第二阶段是循证的指南或证据驱动的指南,临床专家与方法学家合作,采取规范的方法,去检索和评价研究证据,在此基础上形成推荐意见。特别是系统评价和GRADE分级的产生与发展,为循证制订指南提供了有力的方法学支撑。此外,循证指南对利益冲突的管理也更加透明,是目前指南制订的主流。相对专家意见型指南,循证指南更加科学、可信,但也存在其局限性。指南中推荐的药物对不同人群的疗效和安全性可能有所差异,但每一位患者都希望医生对他的治疗量身定制,效果达到最佳——包括更安全,更有效,更便捷。这意味着需要更加精准和个体化的推荐意见,即循证的精准指南,是指南发展的第三阶段。比如别嘌醇对绝大多数痛风患者而言,都安全、有效和价格低廉。但有约6%~12%的汉族人群由于携带HLA-B*58:01基因,别嘌醇可能会在这部分人群当中引起严重的超敏反应。随着精准医学的推进,快速检测HLA-B*58:01基因的技术已经成熟,只需价格再降到普通患者可接受的水平,那么对于以上人群而言,就可以避免超敏反应的发生,一开始就选择其他治疗药物。又如,研究发现,对于短暂性脑缺血发作(TIA)或小卒中患者,与单用阿司匹林相比,氯吡格雷联合阿司匹林治疗21天后再单用氯吡格雷90天的治疗策略,可显著降低卒中复发风险,且安全性好。但并非所有人都能从该策略中获益——该治疗对携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者疗效不佳。原因是氯吡格雷为口服抗血小板药物,必须经生物转化为活性产物才能抑制血小板的聚集。该生物转化过程需CYP2C19基因编码的细胞色素P450在肝内代谢完成。约40%的亚裔患者在治疗后仍有残留的血小板聚集,即所谓的“氯吡格雷抵抗”。其主要原因是CYP2C19基因突变致使氯吡格雷的活性代谢产物减少。如果一开始能够对该部分人群进行基因检测,则其可获得更为有效的治疗策略。虽然循证的精准指南是未来的趋势和必然,但其快速的发展还依赖于很多因素。首先是技术的进步,分子诊断技术或基因检测技术的成熟以及成本的降低,在干预之前就能够知晓个体的患病情况,而且能够让普通的患者都有机会接受到精准诊断。第二是临床研究的发展,随着国家临床研究中心的建立,以及对临床研究的投入,我国大规模高质量的临床研究得以开展,亚组人群的分析数据会更为可靠。同样的药物,通过对临床研究数据的挖掘,可根据年龄、性别、合并症和其他危险因素,针对性地进行治疗。第三是患者主观能动性的增强,医患共同决策的普及,精准的个体化的指南,需要患者更加主动、系统、全面地在诊疗过程中为医生提供有关自身更加精准的病史信息,参与诊疗决策的全过程,通过医患的精准合作,从而达到最佳的诊疗目的。

5、指南是战胜疾病的有力武器。

英国牛津大学循证医学奠基人Muir Gray爵士有一句名言:“知识是疾病的敌人。运用我们已经掌握的知识,或许会比未来十年可能问世的任何药物和技术能更大地影响健康和疾病。”高质量的指南是医学知识的高度凝练,是架起从理论到实践的重要桥梁,在诊疗过程中具有直接的导向性。所有的医学研究进展,最终都需要通过指南这一终端产品来实现其意义和价值。比如,医务人员和患者往往会遇到这样的情况, A研究说某药物非常有效,B研究又说效果不佳,C研究则干脆说无效。进一步通过系统评价或Meta分析,对该药物的所有相关研究进行综合判断后,虽然可以解决该药物到底是否有效,以及有多大效果的问题,但仍然不能基于系统评价或Meta分析的结论直接指导临床实践。因为除了疗效,指南还会考虑该药物的不良反应、价格、平衡其用于患者后总的获益和风险比,以及患者对使用该药物的意愿和依从性。所以只有通过指南,才能明确告诉医生是否应该给患者开具该药物。同时,指南不会因为某个药物品种新、研究数量多、说它好就直接给患者用,也不会因为某个药物老旧、价格低廉,没人刻意宣传就不给患者用。指南要做的是从万千研究中严格筛选,在此基础上反复权衡对患者的利弊,找出真正对诊疗疾病有帮助的干预,用严密的逻辑和清晰的语言,为医生和患者提供最有价值的推荐意见,让医生和患者联合起来,共同使用这一有力武器,抗击疾病,捍卫健康。

访谈小插曲

在访谈中,陈耀龙教授也提到,中国的临床指南制订者存在两种误区,一种是害怕制订出来的指南和欧美的指南大部分不一致,被他人批评指南有错误;另一种是害怕制订出来的指南和欧美的指南大部分一致,被他人指责抄袭。其实只要基于实际的临床问题,按照科学规范的方法,客观分析和评价国际和国内的研究证据,在形成推荐意见时,充分考虑本土实践和本国患者的意愿,最终形成的推荐意见无论是否和欧美发达国家的一致,都是有意义、有价值的。

中国医学论坛报 文/原芳