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2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和Shimon Sakaguchi，以表彰他们在发现调节性T细胞(Tregs)并明确其关键调控基因——FOXP3基因中的贡献1。作为免疫系统的“保安”，Tregs的发现也为我们理解“母体为何不排斥携带同种半异体抗原的胚胎”打开了一扇关键之窗。本次特邀四川大学华西第二医院的秦朗教授和高睿博士，就“Tregs在母胎界面免疫耐受建立中的作用”进行分享。
图1：调节性T细胞是如何保护我们的？(©诺贝尔生理学或医学委员会)1
一、妊娠期Tregs的时空分布与功能
Tregs主要由胸腺产生，FOXP3基因是调控其发育的最关键基因。妊娠期间，Tregs数量增加或功能增强，抑制其他免疫细胞的激活，保护胚胎，反之则与复发性流产、子痫前期、自发性早产等密切相关2。四川大学华西第二医院的一项研究显示，相比正常可育女性，不明原因复发性自然流产者的外周血中Tregs的数量、FOXP3表达明显下降3。妊娠期间Tregs会从母体外周血特异性迁移至母胎界面，尤其是蜕膜中，以构建免疫耐受4。
图2：正常妊娠中Tregs/Th17细胞的组成变化5
妊娠早期：
Tregs对胚胎着床至关重要，虽然蜕膜中总T细胞比例较低5，但蜕膜Tregs可参与调节局部NK细胞功能，促进螺旋动脉重塑2，螺旋动脉重塑不足或失败与子痫前期有关6。
妊娠中期：
蜕膜中Tregs比例至妊娠中期到达到高峰2，由促炎转向抗炎，此时Tregs通过细胞接触依赖和细胞因子分泌机制，抑制效应T细胞活性，维持对胎儿的免疫耐受4。
图3：调节性T细胞通过细胞接触依赖机制和非细胞接触依赖机制维持免疫稳态4
妊娠晚期：
蜕膜组织中Tregs数量逐渐下降，免疫抑制作用减弱，为分娩启动创造条件2。若此过程异常，可能引发早产2,7。
子宫局部孕激素是Tregs的关键调控分子：
妊娠期Tregs在子宫局部募集，它的扩增与激活受雌孕激素等调控，孕激素可通过孕激素受体(PR)信号通路诱导CD4⁺CD25⁻ T细胞转化为CD4⁺CD25⁺ Tregs，上调Tregs的关键功能分子FOXP3和IL-10的表达，增强免疫抑制功能8；孕激素与糖皮质激素受体(GR)结合后，通过诱导Tregs富集并触发效应T细胞凋亡促进免疫抑制4。
二、协同调控网络：Th1/Th2细胞的平衡
Tregs功能具有可变性，可适应不同组织微环境的变化，在多种转录因子的驱动下分化为不同的功能亚群，如Th1样、Th2样Tregs2,9。
Th1细胞主要分泌干扰素-γ、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子，主导细胞免疫和炎症反应，当Th1细胞占优，Th1/Th2比例失衡时，会破坏母胎界面免疫耐受，与多种妊娠并发症相关10
Th2细胞通过分泌IL-4、IL-10等细胞因子，抑制Th1和Th17免疫反应，保护胎儿并促进胎盘发育。妊娠晚期Th2免疫向炎症反应偏移，为分娩做准备10
孕激素可诱导产生孕激素诱导的阻断因子(PIBF)，该因子通过与IL-4受体形成异源二聚体并激活Jak1/Stat6通路，促进Th2型细胞因子(如IL-4和IL-10)的产生，同时抑制Th1型细胞因子的产生，从而调节Th1/Th2平衡，维持正常妊娠11
结语
从诺奖的基础发现到临床的转化应用，对Tregs的深入理解，正在推动着生殖免疫领域的持续突破。辅助生殖中，孕激素在母胎界面发挥关键免疫调节作用11，其中黄体酮阴道缓释凝胶阴道自行给药，直达子宫12，局部孕激素效应强。2025年中华医学会第十八次生殖医学学术会议壁报展示的一篇系统评价与荟萃分析显示13，与不含黄体酮阴道缓释凝胶的联合黄体支持方案相比，含黄体酮阴道缓释凝胶的联合方案使临床妊娠率提高6%，活产率提高7%，且整体用药安全性更高。
秦朗 教授
四川大学华西第二医院
中共党员，四川大学华西第二医院，教授，博士研究生导师，生殖医学中心大平台副主任，天府英才万人计划天府名医，曾任四川大学华西二院资阳市妇幼保健院担任党委书记，生殖医学博士。曾留学欧洲试管婴儿中心格罗宁根大学从事博士后工作。中华医学会科普医学分会全国委员，中国妇幼保健协会生殖免疫副主委，四川省医学会生殖内分泌学组组长，四川省医学会生殖医学分会委员，四川省医学会科普医学候任主任委员，四川省医师协会风湿免疫分会委员，全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业青委组长，妇幼健康研究会生殖免疫学专委会常委，中国“复发性流产联盟”委员，西南复发性流产联盟执行主席。多次到欧洲和美国从事生殖医学试管婴儿的学术交流和大会发言。发表SCI国际英文论文50余篇，中文核心50余篇。特别在自身免疫疾病与流产领域，在Ann Rheum Dis、CMJ、Eur J Cancer、Nature Communication、Advance Science等杂志发表论文。
目前专业方向：辅助生育技术，生殖免疫，生殖内分泌、人工智能AI医学+。
高睿 医生
四川大学华西第二医院
妇产科学博士，四川大学华西第二医院生殖医学科医师、助理研究员。
全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会委员
中国优生科学协会青年工作委员会委员
四川省医学会妇产科分会生殖内分泌学组秘书
四川省医学传播学会生育力与生殖健康服务分会委员
西南复发性流产联盟成员
成都市高新医学会干细胞与再生医学分会委员
长期从事复发性流产及生殖免疫相关疾病的基础与临床研究，在复发性流产、产科抗磷脂综合征等疾病的研究领域取得重要研究成果。
以第一/共一/通讯/共通作者在Annals of the Rheumatic Diseases、European Journal of Cancer、Advanced Science、Autoimmunity Reviews等国际重要SCI期刊发表论文20余篇，参与发表科研论文50余篇。
执笔国家行业规范2部，《复发性流产病因分级筛查临床实践中国专家共识（2025年）》执笔专家，参编学术专著3部。
主持国家级科研项目1项、省部级科研项目1项，参与省部级以上课题9项。
曾获国家妇幼健康科学技术三等奖、Wiley威立中国高贡献作者奖等。
担任Frontiers in Public Health、Immunologic Research、Reproductive Health、BMC Pregnancy and Childbirth、Journal of Reproductive Immunology等多本国内期刊编委或审稿人。
参考文献
1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/
2. 高睿,马光宇,秦朗. 调节性T细胞在母胎免疫耐受及相关妊娠并发症中的研究现状与展望[J]. 中华生殖与避孕杂志,2025,45(12)：1189-1195. DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20251029-00422
3. Luo L, Zeng X, Huang Z, Luo S, Qin L, Li S. Reduced frequency and functional defects of CD4CD25CD127 regulatory T cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. Reprod Biol Endocrinol. 2020 Jun 10;18(1):62. doi: 10.1186/s12958-020-00619-7.
4. Huang N, Chi H, Qiao J. Role of Regulatory T Cells in Regulating Fetal-Maternal Immune Tolerance in Healthy Pregnancies and Reproductive Diseases. Front Immunol. 2020 Jun 26;11:1023. doi: 10.3389/fimmu.2020.01023.
5. Peng X, Chinwe Oluchi-Amaka I, Kwak-Kim J, Yang X. A comprehensive review of the roles of T-cell immunity in preeclampsia. Front Immunol. 2025 Feb 6;16:1476123. doi: 10.3389/fimmu.2025.1476123.
6. Armaly Z, Jadaon JE, Jabbour A, Abassi ZA. Preeclampsia: Novel Mechanisms and Potential Therapeutic Approaches. Front Physiol. 2018 Jul 25;9:973. doi: 10.3389/fphys.2018.00973.
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8. Mao G, Wang J, Kang Y, Tai P, Wen J, Zou Q, Li G, Ouyang H, Xia G, Wang B. Progesterone increases systemic and local uterine proportions of CD4+CD25+ Treg cells during midterm pregnancy in mice. Endocrinology. 2010 Nov;151(11):5477-88. doi: 10.1210/en.2010-0426. Epub 2010 Sep 15.
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10. Wang W, Sung N, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. T Helper (Th) Cell Profiles in Pregnancy and Recurrent Pregnancy Losses: Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh Cells. Front Immunol. 2020 Aug 18;11:2025. doi: 10.3389/fimmu.2020.02025.
11. Piccinni MP, Raghupathy R, Saito S, Szekeres-Bartho J. Cytokines, Hormones and Cellular Regulatory Mechanisms Favoring Successful Reproduction. Front Immunol. 2021 Jul 28;12:717808. doi: 10.3389/fimmu.2021.717808.
12. 黄体酮阴道缓释凝胶说明书. 2025年11月28日版.
13. 孙贇, 等. 以阴道黄体酮缓释凝胶为基础的联合治疗方案在体外受精-胚胎移植黄体支持中的疗效与安全性：系统评价与荟萃分析. 中华医学会第十八次生殖医学学术大会, 2025年11月，南京.
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