第60届ASH将于2018年12月1-4日在美国隆重召开。中国医学科学院血液病医院邱录贵教授团队就CLL的一些进展（Abstract 6和LBA-4）进行了精彩点评。

      慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种老年人为主的惰性疾病，早期无症状患者无需治疗。以抗CD20单抗为主的免疫化疗（CIT）显著提高了CLL的治疗效果，是CLL治疗近20年最重要的治疗进展，但其仍是一种不可治愈性疾病。近5年来，随着人们对CLL发病机制的研究深入，特别是针对BCR信号通路开发出了众多有效的靶向治疗药物，正在改变整个CLL的治疗模式。

      依鲁替尼（Ibrutinib，IBR）是一种不可逆的BTK抑制剂，近年来在B细胞淋巴瘤中表现出卓越疗效而备受关注，是新一代小分子靶向药成功的典范，对B细胞淋巴瘤、尤其是CLL的治疗具有划时代意义。今年ASH会议上两项研究分别确立了IBR在初治老年（Abstract 6）和年轻患者（LBA-4）中一线治疗地位，CLL进入无化疗治疗时代。

      在CIT时代，CLL治疗主要依据患者的年龄、是否伴有高危遗传学因素（如del17p/TP53突变）和合并症情况选择合适的治疗方案，对于高龄（年龄>65岁）或不能耐受福达拉宾（Flu）治疗的患者，苯丁酸氮芥（Chl）或苯达莫司汀(B)±抗CD20单抗（R）是主要选择。依鲁替尼单药治疗复发难治CLL患者的总有效率（ORR）高达90%，随后两项国际多中心随机临床研究分别比较了依鲁替尼和抗CD20单抗（Ofatumumab）以及Chl单药疗效。RESONATE比较的是IBR和Ofa在治疗后CLL患者中的疗效，RESONATE-2比较了IBR和Chl在初治老年CLL患者中的疗效，两个临床试验显示IBR显著优于Ofa和Chl。欧洲开展的一项多中心MABLE研究表明，BR显著优于Chl-R方案。HELIOS临床试验研究在比较BR±IBR后发现，IBR的加入显著提高了患者PFS生存，并未增加毒性。但IBR和苯达莫斯汀之间的之间比较尚未进行。由Ohio州立大学发起的这些北美联盟A041202研究之间比较了BR和IBR单药或IR方案在初治老年CLL患者（年龄≥65岁）中的疗效，其中期分析结果将在第60届ASH会议的全会中进行展示，截止2018.7月，中位随访32个月，IBR单药或IR联合两组的PFS均显著BR方案，三组间毒副作用相当，达到研究终点。据此，IBR±R将成为老年CLL的首选方案，本组研究中，IBR与IBR+R两组间PFS无显著差异，稍出人意外。本研究中纳入了del17ph、del11q和ZAP70等预后因素，但在摘要中未做分组分析，期待全会报告中更多的数据呈现。由于IBR可显著提供伴del17和del11q患者的疗效，可以推测IBR在高危亚组中优势将更显著。

       对于年轻耐受性良好患者，CLL8临床试验研究早在2010年就确立了FCR(Flu+环磷酰胺＋利妥昔单抗)的一线标准治疗方案地位，至今没有更好的替代方案。FCR的耐受性差一直是影响临床应用的主要因素，FCR也不能克服del17p对CLL的不良预后影响。由ECOG-ACRIN癌症研究组一项E1912三期随机临床研究比较了IR和FCR对年龄≤70岁非del17p患者中的疗效。共354例患者纳入IR组，175例患者接受FCR治疗，中期分析时中位随访33.4个月，IR组患者的PFS和OS均显著优于FCR组。亚组分析显示，IR组在不同的年龄、性别、疾病分期、是否合并del11q以及IGHV未突变组中均优于FCR，但两者在预后相对良好的IGHV突变组中疗效相当。IR组3-4级毒副作用显著低于FCR组。因此这项研究确定了IR方案在年轻初治CLL患者中的一线地位。

      至此，以BTK抑制剂为基础的方案将成为CLL的标准一线治疗方案，且不受年龄限制，由于依鲁替尼为口服靶向药物，CLL治疗正式步入无化疗的治疗时代。虽然在上述两项临床研究中IBR都表现出优越的耐受性，但真实世界中，IBR相关毒副作用值得注意。部分报道显示高达42%接受IBR的患者需要停药或减量，其主要毒副作用包括房颤、出血和感染，因此临床实践中仍需要结合患者的合并症状况进行药物选择，以及密切观察患者的治疗副作用。另外，昂贵的价格以及尚未明确的停药指针也是限制其应用的重要因素。部分患者可能对IBR天然耐药或继发耐药，如伴有BTK、PLCγ突变患者常对IBR无效，因此需要提前检测相关基因突变情况。后续研究中可能需要参照伊马替尼在CML中的治疗经验，尽早确立疗效检测、耐药检测体系以及停药指针。

Abstract 6 ()

伊鲁替尼单用或与利妥昔单抗联合比苯达莫司汀与利妥昔单抗联合显著延长老年初治CLL的无进展生存－北美组间研究联盟A041202

讲者：Jennifer A. Woyach

地点：Hall AB (San Diego Convention Center)

类型：Plenary Scientific Session（全会报告）

研究背景:

由于缺乏BTK抑制剂伊鲁替尼与化学免疫治疗、靶向治疗的对比，在老年CLL患者中尚未形成有效的初治方案。自从研究表明在化疗药物中加入CD20单抗能延长生存，免疫化学治疗一直是CLL治疗的金标准。苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）是一种适用于65岁以上老年人的标准的、但强度更大的免疫化疗方案。尽管2016年起，FDA已批准伊鲁替尼治疗CLL，但它只和相对温和的治疗方案苯丁酸氮芥做过比较，却从未和更为强效的免疫化学方案进行对比。除此之外，伊鲁替尼加利妥昔单抗的对生存的获益尚未在Ⅲ期临床试验中进行前瞻性的研究。作为Ⅲ期随机试验的一部分，联盟试图回答这些重要的临床问题。

研究方法：

Alliance A041202是一个多中心NCI国家临床实验网络Ⅲ期研究。通过比较BR（组1）和伊鲁替尼（组2）以及伊鲁替尼联合利妥昔单抗（IR，组3）来研究伊鲁替尼在相对于免疫化学治疗能否延长PFS。除此之外，此项研究试图揭示伊鲁替尼联利妥昔单抗相对于单用伊鲁替尼能否能延长患者PFS。当疾病出现进展时，组1的患者可交叉到组2。入组标准如下：年龄大于65岁，未经治疗的有症状的CLL患者；患者肌酐清除率≥ 40 mL/min；胆红素1.5 x ULN；无影响生存的并发症或需华法林治疗。根据Rai分期对患者进行分层，检测患者Zap-70甲基化水平，并针对间期FISH来判断17p-、11q-。患者按1:1:1随机。本实验采用两次单侧Log-Rank检验，I类错误2.5%，功效90%，每组166名患者，研究目标是2年PFS水平从组1的61%提高到组2或组3的75%。

联盟和安全监测委员会在计划的中期分析中达到协议规定的功效阈值后同意发布了这些数据，其中单侧临界值0.001538.。这些数据于截止于2018年7月2日，更新的研究数据将在这次会议上呈现。

研究结果：

2013年12月9日至2016年5月17日之间，共有547名患者登记并随机分配（组1： 183例，组2： 182例，组3： 182例），中位年龄71岁，男性67%，Rai III/IV期54%，未甲基化Zap-70 (高表达Zap-70) 53%，各中心FISH检查到有17p-或11q-的占28%。各中心FISH检测的11q-和17p-的结果与集中检测的一致度分别为94% (Kappa=0.80) 和 97% (Kappa=0.76)。525名患者（组1 ：178，组2： 176， 组3： 171）符合条件并纳入PFS分析。中位随访年龄32个月，组1中位PFS 41个月，组2和组3尚未达到(HR 组1:组2=0.41,单侧p<0.0001；HR 组3：组2=1.01，单侧p=0.48)。三组两年PFS估计值分别为74%、87%、88%。各组的OS没有显著差异（p=0.87）。各组均未达到中位OS，三组2年OS估计值分别为95%、90%、94%。Fisher比较各组间不良事件，537名患者中有428名出现了治疗后3级以上的血液学不良事件，3组分别为61%、41%和38% (p<0.0001)。在3组中分别有60%、72%和71%的患者出现了3级以上非血液学不良事件 (p=0.03)。组1中5名患者(2.8%)、组2中14名患者(7.8%)和组3中14名患者(7.7%)出现5级的不良事件 (p=0.07)。在整个观察期间，各组分别有2人（1.1%）、7人（2.2%）、4人（2.2%）出现了不明原因和未经证实的死亡（p=0.24）。

结论：

这一国际Ⅲ期临床试验表明在老年CLL患者中，以伊鲁替尼为基础的方案比标准的免疫化疗显著延长PFS，成为65岁以上老年人新的标准方案。在伊鲁替尼的治疗方案中加用利妥昔单抗并不能延长患者的PFS。尽管伊鲁替尼代表CLL治疗进展，鉴于其毒性和花费，未来我们需要更多的研究来探索减少其长期持续治疗的必要性。

LBA-4 ()

依鲁替尼（PCI-32765）为基础的治疗VS标准氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）免疫化疗在未经治疗的年轻慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中疗效对比的随机III期临床研究：ECOG-ACRIN癌症研究小组的临床试验（E1912）

讲者：Tait D. Shanafelt

地点：Hall AB(San Diego Convention Center)

类型：Late-breaking Abstracts Session

研究背景：

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的淋巴系统恶性肿瘤之一，约占所有血液肿瘤的11％。在过去的15年中，一系列III期临床试验表明，与单用化疗相比，氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的化学免疫疗法（CIT）可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 FCR是年轻的初治CLL患者治疗的金标准。

在CIT的应用的同时，CLL B细胞生物学理解也取得巨大进步，新的治疗方法不断出现。 迄今为止，依鲁替尼（BTK抑制剂）对临床影响最为显著。初步临床试验证实依鲁替尼在复发/难治性患者中有显著和持久的疗效。随后的III期试验显示，在先前未治疗的老年CLL患者中，与苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼改善了PFS和OS。尽管取得了这些进展，但相对于目前最有效的CIT方案，例如FCR，依鲁替尼作为年轻CLL患者（即<70）的一线治疗的疗效尚不清楚。

研究方法：

入组条件：未接受治疗的CLL患者，年龄≤70且需要治疗。由于17p-缺失的患者对FCR治疗反应较差，排除入组。患者以2：1的比例随机分配接受依鲁替尼（420 mg /天直至疾病进展）和利妥昔单抗（第2周期第1天50 mg / m²，第2周期第2天325 mg / m²;第3-7周期 500 mg /m²）；或者静脉注射氟达拉滨（25 mg / m²）和环磷酰胺（250 mg / m²）的第1-3天，利妥昔单抗（第1周期第1天50 mg / m²;第1周期第2天 325 mg/m²;每28天，第2-6周期第1天500mg / m²）共六个周期。计划入组519名患者。

根据2008年IWCLL工作组量表对血液学毒性进行分级。根据NCI常见毒性标准（第4版）对所有其他不良事件进行分级。

主要终点是PFS，次要终点是总生存期（OS）。 PFS的第一次预计中期分析在24-27个月进行，OS的第一次预计中期分析在达到PFS的边界，Log-Rank作为主要统计分析方法，疗效的p值是单尾。

该研究得到了国家癌症研究所中央机构审查委员会的批准，该委员会按照赫尔辛基宣言的原则进行，并在ClinicalTrials.gov（NCT02048813）注册。

研究结果：

2014年1月31日至2016年6月9日期间累计共有529名患者入组。 354名患者入依鲁替尼和利妥昔单抗组（IR），175名患者入到FCR组。 19名患者未开始治疗。于2018年9月进行第一次中期分析。中位随访时间为33.4个月，观察到77例PFS事件和14例死亡事件。 PFS分析中IR组风险比（HR）优于FCR组（HR = 0.352; 95％CI 0.223-0.558; p <0.0001），超过了预先设定的界值。 OS中IR组有优势（HR = 0.168,95％CI 0.053-0.538; p = 0.0003，预先指定的优势界值p = 0.0005）。 PFS和OS经Kaplan-Meier分析结果如图1A和1B所示。

在PFS的亚组分析中，IR优于FCR，与年龄，性别，状态，疾病阶段或del 11q23 是否存在无关。目前的随访中，在IGHV未突变患者中IR也优于FCR（HR = 0.262; 95％CI 0.137-0.498; p <0.0001），而在IGHV突变患者中两者无显著差异（HR = 0.435; 95％CI 0.140-0.1350; p = 0.07）。

在58％的IR和72％的FCR治疗的患者中观察到3级和4级治疗相关的不良事件（p = 0.0042）。FCR中3级和4级中性粒细胞减少（FCR：69 [44％] 158 vs. IR：80 [23％] 352; p <0.0001）和感染性并发症更常见（FCR：28/158 [17.7％]vs. IR：25/352 [7.1％]; p <0.0001）。

结论：

对于先前未治疗且年龄≤70的CLL患者，依鲁替尼联合利妥昔单抗在PFS和OS均优于FCR。这些研究结果提示我们在临床实践中应该即时转变治疗策略，以依鲁替尼为基础的治疗为CLL患者最有效的一线疗法。

翻译：于滕滕，于颖

点评：易树华，邱录贵

作者单位：中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）