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作者：国家肾脏疾病临床医学研究中心 东部战区总医院 蒋松 侯庆 赵越 徐孝东 刘志红
2025年，肾脏疾病基础研究迎来了一系列里程碑式的突破，相关重要的研究成果系统性地重塑了我们对肾脏疾病的传统认知，也以前所未有的力度构建着未来肾脏疾病防治的新愿景。
随着免疫性肾脏病和代谢性肾脏疾病的遗传和分子机制研究的不断进展，不仅精准锁定了疾病发生发展的核心驱动分子，更从中发现了一系列新的干预靶点，并构建了新型基因诊断和分子分型体系。
基础研究的视野也正从肾脏本身进一步扩展至其与全身多器官的交互网络，而对肾脏与心、肝和脑等重要器官之间共病共联与交叉损伤机制的系统阐释，为破解复杂共病防控难题奠定了理论基础。
与此同时，肾脏疾病细胞治疗与基因治疗技术的研发已经驶入快车道，多项技术从实验室大步迈向临床转化，为患者治疗提供了新的路径。此外，随着国际合作持续深化，多组学数据的深度融合与大样本整合分析的有序推进，也必将进一步加速肾脏疾病基础研究的持续突破。
二、代谢性肾脏疾病的遗传和机制研究
01
糖尿病肾病全基因组关联分析研究解析关键位点致病机制
2025年8月，《细胞·报告医学》（Cell Reports Medicine）发表了东部战区总医院，国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士研究团队文章。研究团队首次利用大样本肾活检诊断明确糖尿病肾病（DN）患者队列，绘制了中国汉族人群DN遗传图谱，并解析了关键易感位点的致病机制。
研究团队联合国内12家单位，成功构建了经肾活检明确诊断为DN的精准表型队列。通过GWAS研究，发现了10个新的DN疾病风险SNP位点。其中，rs75680863(TCN2 p.K77M)是最显著的关联基因座。机制研究显示，TCN2基因p.K77M错义变异影响肾小管细胞线粒体功能，加剧高糖情况下的肾小管损伤，参与DN发生发展。该研究为进一步解析DN遗传发病机制提供了蓝图，为实现DN疾病精准防控奠定了重要基础。
02
全转录关联分析研究（TWAS）揭示糖尿病肾病致病新基因
2025年12月，《基因组医学》（Genome Medicine）杂志发表东部战区总医院，国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队研究文章。研究团队在前期开展的肾活检诊断明确DN队列GWAS分析基础上，通过整合DN患者肾活检组织微分离肾小球和肾小管组织的特异性转录组数据，完成了首个中国汉族人群大样本的DN全转录关联分析研究（TWAS）。
研究共揭示了17个与DN发生显著相关的基因，并通过构建基于差异基因表达验证、临床病理指标相关性和功能变异分析的多维度致病基因筛选策略，首次确定了糖原合成酶基因-GYS1为最可能的致病新基因。通过整合人类和小鼠单细胞转录组数据，以及体内外实验，研究团队最终确认了GYS1在DN肾脏中的表达特征，并证实了靶向GYS1的干预策略可缓解DN疾病进展。
研究结果不仅为解析DN遗传致病驱动因素提供了新蓝图，也为未来个体化干预靶点开发提供了重要线索。
03
VEGF-B调控糖尿病肾病肾脏脂质积累
2025年3月，《肾脏国际》（Kidney Int）杂志发表了卡罗林斯卡学院Annelie Falkevall团队的研究文章，揭示了糖尿病肾病中常见脂质积累现象的潜在病理机制。
研究团队对糖尿病肾病患者RNA测序数据集分析发现，在肾小球中，系膜细胞来源的VEGF-B表达升高，且肾小球脂质积累与肾功能受损呈正相关；肾小管脂质积累虽也与肾功能障碍相关，但与肾小管来源的VEGF-B表达无关。
体外研究提示，VEGF-B处理可增加内皮细胞对BODIPY-FA的摄取。对糖尿病猕猴肾脏和白色脂肪组织的转录组分析显示，VEGF-B在白色脂肪组织中的表达高于肾脏，且糖尿病肾病患者白色脂肪组织中VEGF-B表达升高。基于糖尿病小鼠动物模型研究提示，脂肪细胞中VEGF-B的表达决定了脂解活性、血脂异常、肾脏脂质积累及糖尿病肾病的发生发展。
研究结果表明，VEGF-B可通过调控白色脂肪组织脂解和肾小球内皮细胞脂肪酸转运，影响糖尿病肾病的肾脏脂毒性。
04
Piezo1调控NFATc1/TRPC6信号通路介导糖尿病肾病足细胞损伤
2025年2月，《美国肾脏病学会杂志》（JASN）发表了武汉大学陈朝威团队的研究成果，揭示了Piezo1在糖尿病肾脏疾病进展中的作用及其在足细胞损伤中的分子机制。研究发现，足细胞特异性敲除Piezo1可显著减轻糖尿病小鼠肾小球损伤的进展。体外实验中，抑制Piezo1可减少钙内流、细胞骨架重排及足细胞凋亡。机制研究证实，Piezo1激活触发了涉及NFATc1和TRPC6的信号环路，导致钙内流增加，加剧足细胞损伤。体内TRPC6过表达可抵消Piezo1敲除的保护作用，证实Piezo1/NFATc1/TRPC6轴在DKD进展中的关键作用。研究结果阐释了Piezo1通过介导钙内流并激活NFATc1/TRPC6信号通路，在糖尿病肾脏疾病足细胞损伤中发挥关键的机械感知作用，为疾病的干预提供了新的靶点。
END
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