2019年7月1日，《美国医学会杂志内科学》（JAMA Intern Med）在线发表了一篇甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）患者放射性碘（radioactive iodine, RAI）治疗与癌症死亡率相关性的研究，研究提出RAI吸收剂量可能与包括乳腺癌在内的实体瘤死亡风险呈正相关。

       自19世纪40年代，RAI被广泛用于甲亢的治疗，该方法既往被认为安全有效，而JAMA Intern Med发表的这一研究将其与癌症死亡率相关联，一石激起千层浪，引起了内分泌学、核医学及肿瘤学医生的广泛关注。中国医学论坛报特邀中国医学科学院北京协和医院林岩松教授对该研究进行深度解读。

研究简介

       该研究共纳入18805例在美国四个地区的医学中心 [哈佛大学(Harvard University），纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,） 南加州大学（University of Southern California）和美国三角研究所（Research Triangle Institute)]诊断为甲亢的患者，平均随访26年，结果发现，器官较大的RAI吸收剂量，似乎与包括乳腺癌在内的实体瘤死亡风险呈正相关[所有实体瘤（n=1984，胃内100 mGy剂量的RR=1.06；95% CI为1.02-1.10；P=0.002），其中包括女性乳腺癌（n=291，乳腺100 mGy剂量的RR=1.12；95％CI为1.003-1.32；P=0.04）及其他实体瘤（n=1693，胃内100 mGy剂量的RR=1.05；95 ％CI为1.01-1.10；P=0.01）^[1]。

       该研究具有其优势，如大样本、长期随访，并首次分析甲亢RAI治疗后特定部位吸收剂量与对应癌症死亡率的关系等，这些对于探索低剂量辐射远期效应具有重要的科学价值和实践意义，而且研究团队在辐射损伤效应研究方面具有丰富的积累，因此，研究获得了高影响力杂志的青睐。但是，研究得出的“RAI治疗导致的吸收剂量可能与癌症死亡风险呈正相关”的结论，涉及 RAI治疗的安全性问题，有可能引起临床医师及甲亢患者对RAI治疗的疑虑，甚至恐慌。

       敬阅该文章，并与中国医学科学院基础医学研究所&中国协和医科大学基础医学院流行病学与卫生统计学系单广良教授、中国医学科学院放射医学研究所天津市分子核医学重点实验室刘强教授探讨，从RAI治疗的安全性角度考虑，我们认为该研究的方案实施与结果分析存在以下问题，值得进一步探讨。

研究方法

1.研究人群：缺乏必要的对照组

        详细查看数据纳入过程，我们发现，该研究纳入1946至1964年间在上述中心诊断为甲亢的患者35630例，排除入组或出组随访记录缺失等情况，初步获得经RAI、抗甲状腺药物（anti-thyroid drugs, ATD）、手术或三种方法联合治疗的甲亢患者31332例，选取其中RAI或RAI联合其他治疗者19558例，除外其中在甲亢纳入登记期间已患癌症者753例，最终18805例甲亢患者纳入该研究。

       研究者分析了RAI组织/器官吸收剂量与相应肿瘤死亡率的关系，得出其相对危险度（relative risks, RR）。但研究者在筛选研究人群时却仅将RAI暴露组（接受RAI或RAI联合其他治疗） 纳入研究，而将占总体比例高达40%的未行RAI治疗者，即非RAI暴露组排除在外。

       从RAI治疗的安全性角度考虑，本研究应设置非RAI治疗甲亢患者作为对照组，从而明确RAI暴露组和非暴露组之间肿瘤死亡率是否有差异，在此背景下再分析低剂量辐射与肿瘤死亡风险的关系，才能提高研究的普遍接受度。

2. 吸收剂量估算：应用的数学模型与临床特点缺乏联系

       该研究的创新点之一，是探索了组织/器官的RAI吸收剂量与该部位癌症死亡率之间的相关性，其中的重要指标是特定部位的RAI吸收剂量。值得注意的是，本研究中RAI吸收剂量的数据并非患者接受RAI治疗期间实时获取，而是基于研究者团队根据前期197例甲亢患者¹³¹I治疗数据，构建吸收剂量模型的一种“回顾性推测”^[2]。

       我们知道，碘代谢特征及特定部位的吸收剂量会受到性别、年龄、病程及药物干预等多种因素的影响；研究者所用的模型仅纳入了197例甲亢患者，数量明显不足，这将增加该研究数据的不确定度，亦将影响研究结果的可信程度。此外，这种基于小样本的吸收剂量模型，其同行认可度仍有待进一步商榷^[3,4]。

结果分析与评价

1. 未纳入除RAI的其他治疗因素的影响

       研究纳入的甲亢患者中，单纯RAI治疗者占38.2%，其余约6成患者分别经历RAI联合ATD(46.1%)、RAI联合手术（3.7%）以及RAI、ATD、手术三种方法联合治疗（12.0%），而研究者并未除外ATD及手术对肿瘤死亡风险的影响，也没有对RAI联合其他治疗的人群进行深入调查，如治疗手段及病程等亚组分析，那么，如何排除这些治疗手段对患者肿瘤死亡风险的影响？或者，甲亢RAI治疗患者肿瘤死亡率略高可能与疾病本身引发的不良情绪如焦虑等特征相关，我们无法得知。

       正如研究者所述：“需要进一步研究来明确，治疗甲亢的其他主要方法的风险和收益”。

2. 是否存在特定年龄人群产生的偏倚？

       乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，而甲亢患者也以女性居多^[5]。该研究女性患者占78%，入组的平均年龄（标准差）为49（14）岁，这一年龄段正是美国国立癌症研究所SEER数据库中女性乳腺癌突出的发病及死亡高峰期（35～39岁比45～49岁：发病率从63.6/10万跃至194.7/10万，死亡率从6.6/10万增为19.5/10万）。

       那么，该研究结果中乳腺癌死亡率的增高，是否受女性特定年龄段发生率及死亡率增高的影响，而不是RAI治疗的结果？遗憾的是，因为研究者并未进行年龄的亚组分析及对照组分析，这也使得该研究结果及结论的可信度有待商榷^[5,6]。

3. 甲亢与女性乳腺癌的关系

       目前，甲亢与女性乳腺癌的关系尚不明确，但是甲亢状态下，女性生理改变对乳腺癌发病率的影响不容忽视，高内源性雌激素水平会增加患乳腺癌(尤其是激素受体阳性乳腺癌)风险^[7-9]。研究表明，甲状腺毒症可导致血清性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）上升，同时女性甲亢患者的雌激素水平是甲状腺功能正常女性的2-3倍^[10]。另一方面，美国女性乳腺癌的发生具有种族差异，白人女性所占比率最高，但该研究并未提及群体中人种构成情况^[5,6]。由此可见，我们无法除外以上因素导致研究群体中女性乳腺癌死亡率上升的可能性。

4. 统计结果分析

       与特定器官的吸收剂量线性相关的三类癌症包括，总的实体瘤(RR=1.06；95% CI为1.02-1.10；P=0.002)、女性乳腺癌(RR=1.12；95％CI为1.003-1.32；P=0.04)以及其他实体瘤(RR=1.05；95％CI为1.01-1.10；P=0.01)，RR值的95% CI下限值均接近于临界值“1”，这意味着癌症死亡率与器官特异性RAI吸收剂量间可能不存在相关性。近期《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）更新了统计学报告指南并提出，研究者不应仅关注“P”值，更应该关注风险比与置信区间的大小^[11]。此外，即使统计学上有显著性差异，也不一定都具有实际的临床意义。

       综上所述，该研究为辐射与生物学效应的研究提供了新的思路，具有重要价值。但从RAI治疗安全性的角度，该研究不可避免地受到回顾性研究的特征、纳入研究的人群不均一性等多种混杂因素的影响。另外，本文关注的终点集中于肿瘤的死亡率，从辐射效应的角度来看，首先分析队列的肿瘤发病率，并尽量排除相关影响因素，将使本文的科学价值大大提高。

       RAI治疗甲亢已历经70余年，相比其他主要治疗方法，如ATD、手术治疗，其具有起效相对迅速、疗效好、不良反应少、操作简单、价格低廉等优点。作为读者，尤其是医生及医学生，应用审慎的态度客观评价该研究结果及结论，理性分析、对待低剂量辐射对机体产生的影响，但在RAI治疗甲亢的实际应用中，不应武断地否定这一历经时间及各种证据考验的治疗手段在甲亢治疗中的价值。

参考文献

1.Kitahara CM, Berrington de Gonzalez A, Bouville A, et al. Association of Radioactive Iodine Treatment With Cancer Mortality in Patients With Hyperthyroidism. JAMA Intern Med. 2019 Jul 1. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0981. [Epub ahead of print]

2.Dunstana R. Melo, Aaron B. Brill, Pat Zanzonico, et al. Organ Dose Estimates for Hyperthyroid Patients Treated with 131I: An Update of the Thyrotoxicosis Follow-Up Study. Radiat Res.2015;184(6):595-610.

3.Siegel JA, Pennington CW, SacksB. Subjecting Radiologic Imaging to the Linear No-Threshold Hypothesis: A Non Sequitur of Non-Trivial Proportion. J Nucl Med 2017;58:1-6.

4.Weber W, Zanzonico P. The Controversial Linear No-Threshold Model. J Nucl Med. 2017 Jan;58(1):7-8.

5.Siegel, Rebecca L, Miller, Kimberly D, Jemal, Ahmedin. Cancer statistics, 2019[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2019, 69(1):7-34.

6.Desantis C, Ma, Jiemin, Bryan, Leah, et al. Breast cancer statistics, 2013[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2014, 64(1):52-62.

7.Missmer S A , Eliassen A H , Barbieri R L , et al. Endogenous Estrogen, Androgen, and Progesterone Concentrations and Breast Cancer Risk Among Postmenopausal Women[J]. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 2004, 96(24):1856-1865.

8.Key T , Appleby P , Reeves G , et al. Steroid hormone measurements from different types of assays in relation to body mass index and breast cancer risk in postmenopausal women: Reanalysis of eighteen prospective studies[J]. Steroids, 2015, 99(Pt A):49-55.

9.Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group, Key TJ, Appleby PN, et al. Sex hormones and risk of breast cancer in premenopausal women: a collaborative reanalysis of individual participant data from seven prospective studies.Lancet Oncol. 2013;14(10):1009-1019.

10.Akande E O , Hockaday T D R . Plasma oestrogen and luteinizing hormone concentrations in thyrotoxic menstrual disturbance[J]. Proceedings of the Royal Society of Medicine, 1972, 65(9):789-790.

11.Harrington D, D'Agostino RB Sr, Gatsonis CNew et al. New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N Engl J Med. 2019 Jul 18;381(3):285-286.

作者 | 张鑫  林岩松（中国医学科学院北京协和医院）

作者特别鸣谢中国医学科学院基础医学研究所&中国协和医科大学基础医学院流行病学与卫生统计学系单广良教授，中国医学科学院放射医学研究所天津市分子核医学重点实验室刘强教授的指导

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）