Hou D, Li X, Zhang N, Fu X, Wang H. Click chemistrydriven tumor theranostics: recent advances, challenges, and future perspectives.Cancer Biol Med. 2026; 23: 480-503. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0667

本综述系统总结了点击化学在肿瘤诊疗一体化领域的最新进展，按照“诊断—治疗—整合”三位一体的功能驱动框架展开，全文分为核心点击反应、肿瘤诊断应用、肿瘤治疗应用、诊疗一体化、挑战与局限性及未来展望等部分。

核心点击反应

本文首先介绍了五种代表性点击反应：CuAAC（铜催化叠氮-炔环加成）、DA/rDA（狄尔斯-阿尔德/逆反应）、硫醇-烯/炔反应、SPAAC（无铜催化的环辛炔-叠氮环加成）和IEDDA（逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应）。其中，CuAAC反应速率最快（10³–10⁴ M⁻¹·s⁻¹），但铜毒性限制其体内应用；SPAAC无金属毒性但反应较慢（10⁻¹–10¹ M⁻¹·s⁻¹）；IEDDA兼具快速（10²–10³M⁻¹·s⁻¹）和良好生物相容性，成为临床转化潜力最高的反应类型。这些反应的高效性、生物正交性和模块化特性，为构建复杂诊疗系统提供了化学基础。

肿瘤诊断应用

在肿瘤诊断方面，点击化学主要用于分子成像探针构建和循环肿瘤细胞检测。荧光成像方面，研究者们通过点击反应将近红外染料与靶向配体偶联，实现了肿瘤特异性成像。例如，Wang等利用点击反应在膀胱癌细胞膜上自组装形成β-片层纳米纤维，实现了超过4小时的稳定荧光成像，信噪比达2.8。PET成像方面，点击化学用于高效标记放射性核素，如[¹⁸F]-C-SNAT4探针可在凋亡肿瘤中原位自组装成纳米颗粒，显著增强放射性滞留和成像对比度。CTC检测方面，基于M13噬菌体纳米纤维和点击化学构建的柔性捕获界面，对乳腺癌CTC捕获效率超过90%，分子分型准确率达91.07%。

肿瘤治疗应用

点击化学在肿瘤治疗中广泛应用于化疗、光疗、免疫治疗、蛋白降解疗法和基因治疗。化疗方面，研究者利用CuAAC在肿瘤内原位合成药物活性分子，实现高效低毒协同治疗，肿瘤抑制率近90%。免疫治疗方面，通过点击反应构建的纳米纤维疫苗和PD-L1靶向肽组装体，显著延长了免疫检查点占据时间，增强了T细胞抗肿瘤免疫。尤其值得一提的是，点击化学赋能的新型蛋白降解技术（PROTAC）取得突破：Nano-PROTAC通过细胞内自组装形成β-片层纳米纤维，实现EGFR降解率95%、AR降解率79%，在动物模型中肿瘤抑制率超过80%；ClickRNA-PROTAC首次将mRNA技术与点击化学结合，实现肿瘤特异性蛋白降解，克服了传统PROTAC对内源性E3连接酶的依赖。

诊疗一体化

本文重点介绍了点击化学如何整合诊断与治疗功能。通过多模态成像引导的联合治疗，点击反应可将成像探针和治疗药物共价锁定在肿瘤部位。例如，利用肿瘤酸性介导的点击正交反应，实现了MRI/NIRF信号原位同步放大：NIRF增强12.4倍，MRI r₂增强2.8倍。另一项研究通过IEDDA反应同时激活荧光信号和释放活性药物，实现了44倍的荧光增强和实时药物释放监测。

挑战与局限性

尽管点击反应的研究进展迅速，临床转化仍面临多重瓶颈：铜催化系统的长期毒性风险未完全消除；光触发策略的紫外光可能损伤DNA；体内内源性亲核物（如血清白蛋白的硫醇基）会竞争反应底物，降低偶联效率；肿瘤微环境的高间质压力、致密基质和异质血流也阻碍了底物的有效富集。此外，点击化学中间体（如叠氮或环辛炔）仍可能存在脱靶修饰或免疫激活风险。监管方面，针对这类复杂偶联物的生产一致性、体内稳定性评价和杂质控制等标准尚在发展中。

未来展望

文章提出了四个重点方向：一是刺激响应型点击系统，利用肿瘤微环境的低pH、高ROS或特定酶作为“钥匙”，实现时空精准解锁；二是AI辅助探针设计，建立结构-动力学数据库，结合深度学习预测反应速率和体内稳定性，加速新型点击对的优化；三是个性化闭环诊疗，基于患者肿瘤标志物和液体活检结果，模块化即时组装成像与治疗模块；四是与纳米机器人、器官芯片等新技术融合，实现体外功能验证和毒性预测，减少动物模型依赖。

点击化学以其高效、灵活、生物正交的特性，已成为肿瘤诊疗一体化系统中不可替代的分子组装平台。从经典的CuAAC到临床前景广阔的IEDDA，从分子成像到Nano-PROTAC，从体外标记到体内预靶向治疗，点击化学正在推动精准肿瘤学从“单一功能连接”向“多功能智能系统”跨越。尽管金属毒性、反应效率、监管标准等挑战尚存，但随着刺激响应设计、AI辅助优化和个性化医疗策略的深度融合，点击化学驱动的诊疗一体化系统有望在未来5–10年内实现更广泛的临床转化，为全球癌症患者提供更精准、更安全、更有效的个体化治疗方案。

 来源丨Cancer Biology Medicine