复旦大学附属华山医院  赵重波

    从2019年在神经肌病领域发表的诸多文献中挑选出一些重点文章进行盘点非常具有挑战性，本文重点聚焦在疾病病理生理的认知和治疗新进展方面。

新生Fc受体(FcRn)拮抗剂efgartigimod

    新生Fc受体(FcRn)拮抗剂efgartigimod的第一个随机双盲安慰剂对照研究在重症肌无力中完成，FcRn抑制剂可以阻断免疫球蛋白的再循环，使得循环中的致病性抗体水平降低70%。在此项II期随机安慰剂对照研究中，24名血清乙酰胆碱受体抗体阳性的MG患者在3周内分别接受四次efgartigimod 10 mg/kg或安慰剂静脉滴注，研究结果表明静脉注射efgartigimod安全有效。其中9/12例(75%)接受efgartigimod治疗的患者其QMG、MG-ADL、MGC和MGQOL等四个量表在第一次治疗后7天即有明显改善，而在最后一次治疗后1-2周疗效达到最佳。绝大多数受试患者的四个量表均呈现明显改善，但有1例因为疗效不明显和肌无力的加重而在研究第36天终止治疗。基于此项研究的成功，目前在欧洲、北美和日本又开展了III期临床研究(NCT03669588)。因此，FcRn抑制剂有可能替代人体免疫球蛋白而成为治疗MG的重要药物，也可与伊库组单抗或zilucoplan等补体C5抑制剂联用而充分发挥协同作用，进而强化治疗MG的作用。

胸腺切除

     另一个非胸腺瘤全身型MG的研究报道了胸腺切除联用强的松与单用强的松比较的长期结果，68例患者在完成了最初3年的胸腺切除研究后，进入了这项2年的评估盲法扩展研究。35例患者胸腺切除联用强的松，33例患者单用强的松，随访到5年时，胸腺切除+强的松组的患者在经时间加权的QMG评分和平均隔日强的松剂量均明显低于单用激素组(5.46±3.87vs9.34±5.08; 24±21mg vs 48±29mg)。本研究证实了胸腺切除对于非胸腺瘤全身型MG患者的长期疗效。

     除了这两项激动人心的有阳性结果的研究外，一项系统综述和荟萃分析评估了新型肿瘤免疫疗法导致的医源性神经肌肉疾病，这些新疗法是调节免疫反应的检查点抑制剂。PD-1(nivolumab, brolimab, pidilizumab)、PDL-1(atezolizumab, avelumab, durvalumab)和CTLA-4(ipilimumab, tremelimumab)的抑制剂对于治疗某些肿瘤非常有效，但会引起神经肌肉副反应。这些事件包括重症肌无力(高等级发生率0.2%)、肌炎(高等级发生率0.2%)、周围神经病变(任何等级发生率5%)和中枢神经系统并发症(0.5%)。神经肌肉疾病的治疗可能会因为对潜在肿瘤的检查点抑制剂治疗而变得复杂，从而使得解决患者问题不能用简单的方案。

氟喹诺酮类药物

      氟喹诺酮类药物与周围神经病之间的“医源性”关系已在2019年得到澄清。周围神经病已被确认为氟喹诺酮药物治疗的一种并发症。在审查了该问题后，尽管绝对和相对风险未知，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局都发出了关于这种潜在副作用的警告。在一项针对1338900名成年人的流行病学研究中，将5357名发生周围神经病的患者与17285名无糖尿病的对照组进行了匹配(该研究排除了糖尿病患者)。与未暴露相比，目前口服氟喹诺酮药物与周围神经病的相对发生率增加相关(调整后的发生率比为1.47;95%CI 1.13-1.92)。当前口服氟喹诺酮药物每增加一天，可引起罹患周围神经病的风险增加3%，并且这种趋势在暴露后可持续180天。风险可取决于患者的年龄(对于60岁以上的患者而言最高)和累积剂量。由于许多情况下神经病变可能是特发性的或由研究中未评估的因素引起的，因此需要对这些相关性予以关注。然而，这些结果提醒从业者不要在老年患者中长期使用氟喹诺酮，并指出有必要评估患者的多发性神经病症状，包括其类型和因果关系。

RESILIENT研究

      当然，并非所有关于神经肌病的研究都是阳性结果。因此，认识失败的干预措施对于指导未来的发现非常重要。一个很好的例子是RESILIENT研究，这是一项由国际研究人员驱动的临床试验，该试验在患有包涵体肌炎的患者中使用了静脉注射的bimagrumab(一种肌肉生长抑制素抑制剂)。251名患者随机分配至bimagrumab(10mg/kg，3mg/kg或1mg /kg)治疗组或安慰剂组，每4周治疗1次，持续48周，所有患者均遵循常规锻炼程序。在第52周时，主要终点(6分钟步行距离)在所有组中均无差异。跌倒是最常见的不良事件，在所有患者组中均类似。6分钟步行距离在重复随访时显示出比预期更高的变异，62例接受安慰剂的患者在52周内下降了9.0 m(95%CI –30.2至12.2)，不及预期恶化的三分之一，这可能是由于定期锻炼所致。采用3 mg/kg和10mg/kg bimagrumab的患者在52周时的去脂体重增加，表明药物可能具有生物学活性。而对于10mg/kg的自我报告稳定者或包涵体肌炎身体机能评分改善者，去脂体重出现了增加。根据这项研究的结果，将来对包涵体肌炎患者的临床研究可以使用替代终点，譬如2分钟步行距离或定量肌肉MRI测量去脂体重。

      2019年是神经肌肉病领域研究繁忙的一年，采用新型FcRn抑制剂治疗MG有效令人振奋，而胸腺切除术在非胸腺瘤全身型MG中的治疗价值再次得到验证，而由于新型免疫治疗引起的医源性MG也备受关注。目前，氟喹诺酮类药物引起多发性神经病的风险得到了更好的理解，60岁以上患者长期使用该类药物的风险得以强调。此外，bimagrumab研究的中性结果为包涵体肌炎的自然病史提供了重要的见解，也许表明定期运动疗法对于预防这种进行性肌病的恶化具有重要意义。

参考文献：

Bril V. Important advances in neuromuscular research in 2019. Lancet Neurol. 2020;19(1):14-6.

华山医院神经内科神经肌病亚专业组年终盘点

华山医院神经内科神经肌病亚专业组在2019年主要聚焦于重症肌无力和肌病的临床研究。

一、重症肌无力

      本团队开展了5项临床研究、2项临床荟萃分析研究和1项动物模型治疗研究，撰写HLA与MG相关综述1篇(1)。团队通过二代测序方法对中国儿童型和成人型MG的HLA基因进行测序，发现单倍体HLA-A*02:07:01-B*46:01:01-C*01:02:01-DQA1*01:01:01-DQB1*03:03:02-DRB1*09:01:02,HLA-A*11:01:01,HLA-A*24:02:01和HLA-DPA1*02:02:02与儿童型MG相关，而HLA-A*01:01:01，HLA-A*02:03:01，HLA-C*03:04:01和HLADQB1*06:02:01与成人型MG相关，提示HLA基因多态性可能决定了中国儿童型和成人型MG的异质性(2)。在儿童型MG患者血清AChR抗体阳性率的研究方面，采用CBA方法对经ELISA方法检测抗体阴性的患者进行检测，证实以往认为中国儿童型MG的抗体阳性率低与检测方法有关，CBA方法可以将儿童型MG血清抗体的阳性率从ELISA方法的58.5%提高到76.8%，且50%的患者血清中同时存在针对胎儿型和成人型AChR的抗体(3)。 

      对于难治性全身型MG，发现此类患者外周血存在明显的T/B细胞亚群失衡，在600mg利妥昔单抗单次使用后，可有效删除外周血B细胞并上调调节T细胞的比例，与临床上观察到的评分改善有相关性(4)。团队使用来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库的11例TAMG和10例NMG患者的RNA测序数据计算出169个差异表达基因，通过筛选鉴定和RT-qPCR验证胸腺瘤相关重症肌无力存在可溶性BTLA，CCR7，TNFRSF25和ANKRD55的过表达，由于可溶性BTLA的升高，发挥相反功能的BTLA也会出现相应升高(5)。针对重症肌无力危象，通过回顾性研究论证并建立了基于三个临床特征（MGFA分型，感染性休克和心脏骤停）的临床评分系统，用于预测重症肌无力危象患者的院内死亡率(6)。

      团队通过单臂荟萃分析评价了他克莫司治疗重症肌无力的价值，发现他克莫司可改善MG患者的QMG、ADL评分和减少合用激素的剂量(7)，通过一项网状荟萃发分析评价了集中主要免疫抑制剂和单克隆抗体治疗MG的价值，发现伊库组单抗是疗效最好安全性最佳的药物，而他克莫司是潜在有效的口服药物，而环孢素则因其副作用限制了广泛使用(8)。由于在临床观察中发现MG 患者PBMC中Rho激酶活性显著高于正常对照，推测Rho激酶在MG发病机制中可能发挥了一定作用，团队进而通过EAMG大鼠模型研究了法舒地尔的治疗效果和机制，研究发现法舒地尔有效改善EAMG大鼠的体重、临床评分和NMJ处的C5b-9沉积，并能降低血清R97-116抗体、IFN-γ、IL-17A水平，脾脏和淋巴结细胞中Th1、Th17细胞比例下调，Treg细胞比例上调，通过抑制Stat1和Stat3磷酸化和增强Stat5磷酸化阻止CD4+ T细胞向Th1和Th17分化(9)。

二、肌病及其他

      本团队在国内首先报道了LGMD 2L患者的临床特点和基因型，发现没有热点突变，下肢肌肉MR特点为大收肌优先受累，腓肠肌内侧受累(10)。率先在中国遗传性离子通道病的队列中研究了电生理的特点，发现肌强直放电有助于区分CL-、Na+和其他离子通道病。在长时程运动试验中，K+电压门控通道亚家族J成员2和Ca2+电压门控通道亚基alpha 1S突变的患者复合运动动作电位振幅早期下降和基线较低非常显著，提示电生理模式对于在临床上鉴别原发性骨骼肌离子通道病至关重要(11)。通过基因二代测序对60中国遗传性离子通道病患者进行基因型鉴定，在39例患者中发现了5个基因的突变（65.0％）。SCN4A，KCNJ2和CACNA1S变异占遗传学诊断患者的92.5％(12)。与北大医院、齐鲁医院等多中心团队合作报道了迄今为止病例数最多的中国人群中性脂肪沉积症（NLSDM）队列，发现c.757+1G>T，c.245G>A和c.187+1G>A是最常见的突变位点，而大腿后部选择性肌肉脂肪浸润是特征性MR改变，发病年龄和镶边空泡的病理改变与临床表现有关(13)。

     此外，本团队总结了Lambert-Eaton综合征的临床和电生理特点，发现伴小细胞肺癌的LEMS患者生存期较不伴有LEMS的小细胞肺癌患者长(14)。报道了Lysyl-tRNA合成酶基因突变可致蛋白功能缺失，引起各种白质脑病表型，拓宽了与KARS相关疾病的表型范围(15)。总结了抗NF155-IgG4抗体阳性的CIDP患者的临床特点：起病年龄早、男性多见，远端麻木、深感觉障碍及震颤症状突出，丙球治疗效果欠佳(16)。执笔2019《中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南》。指南在2012版基础上，更新了经典型、变异型及新型抗体介导CIDP的定义，提出了CIDP临床和电生理诊断标准、鉴别诊断和治疗。（17）

参考文献

1. Zhong H, Zhao C, Luo S. HLA in myasthenia gravis: From superficial correlation to underlying mechanism. Autoimmun Rev. 2019;18(9):102349.

2. Feng X, Li W, Song J, Liu X, Gu Y, Yan C, et al. HLA typing using next-generation sequencing for Chinese juvenile- and adult-onset myasthenia gravis patients. J Clin Neurosci. 2019;59:179-84.

3. Yan C, Li W, Song J, Feng X, Xi J, Lu J, et al. Cell-Based Versus Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for the Detection of Acetylcholine Receptor Antibodies in Chinese Juvenile Myasthenia Gravis. Pediatr Neurol. 2019;98:74-9.

4. Jing S, Lu J, Song J, Luo S, Zhou L, Quan C, et al. Effect of low-dose rituximab treatment on T- and B-cell lymphocyte imbalance in refractory myasthenia gravis. J Neuroimmunol. 2019;332:216-23.

5. Xi J, Wang L, Yan C, Song J, Song Y, Chen J, et al. The Cancer Genome Atlas dataset-based analysis of aberrantly expressed genes by GeneAnalytics in thymoma associated myasthenia gravis: focusing on T cells. J Thorac Dis. 2019;11(6):2315-23.

6. Lv Z, Zhong H, Huan X, Song J, Yan C, Zhou L, et al. Predictive Score for In-Hospital Mortality of Myasthenic Crisis: A Retrospective Chinese Cohort Study. Eur Neurol. 2019;81(5-6):287-93.

7. Wang L, Xi J, Zhang S, Wu H, Zhou L, Lu J, et al. Effectiveness and safety of tacrolimus therapy for myasthenia gravis: A single arm meta-analysis. J Clin Neurosci. 2019;63:160-7.

8. Wang L, Huan X, Xi JY, Wu H, Zhou L, Lu JH, et al. Immunosuppressive and monoclonal antibody treatment for myasthenia gravis: A network meta-analysis. CNS Neurosci Ther. 2019;25(5):647-58.

9. Song J, Xi JY, Yu WB, Yan C, Luo SS, Zhou L, et al. Inhibition of ROCK activity regulates the balance of Th1, Th17 and Treg cells in myasthenia gravis. Clin Immunol. 2019;203:142-53.

10. Cai S, Gao M, Xi J, Liu Z, Yue D, Wu H, et al. Clinical spectrum and gene mutations in a Chinese cohort with anoctaminopathy. Neuromuscul Disord. 2019;29(8):628-33.

11. Sun J, Luo S, Song J, Huang J, Cai S, Zhu W, et al. Electromyographic Features in a Chinese Cohort With Hereditary Skeletal Muscle Channelopathies. J Clin Neurophysiol. 2019.

12. Luo S, Xu M, Sun J, Qiao K, Song J, Cai S, et al. Identification of gene mutations in patients with primary periodic paralysis using targeted next-generation sequencing. BMC Neurol. 2019;19(1):92.

13. Zhang W, Wen B, Lu J, Zhao Y, Hong D, Zhao Z, et al. Neutral lipid storage disease with myopathy in China: a large multicentric cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):234.

14. Liu Y, Xi J, Zhou L, Wu H, Yue D, Zhu W, et al. Clinical characteristics and long term follow-up of Lambert-Eaton myasthenia syndrome in patients with and without small cell lung cancer. J Clin Neurosci. 2019;65:41-5.

15. Sun C, Song J, Jiang Y, Zhao C, Lu J, Li Y, et al. Loss-of-function mutations in Lysyl-tRNA synthetase cause various leukoencephalopathy phenotypes. Neurol Genet. 2019;5(2):e565.

16. 孙翀，林洁，乔凯，焦宇琼，刘炳佑，刘小妮等. 抗神经柬蛋白155-IgG4抗体阳性的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病临床特点分析.中国临床神经科学.2019;27(4):411-418.

17. 中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南.中华神经科杂志.2019,52(11):883-888.