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贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的临床表现。多项研究显示，贫血不仅影响肾脏疾病患者的生活质量，而且促进肾脏疾病的进展，增加终末期肾脏疾病、心血管事件及死亡风险。
肾性贫血的常见原因
红细胞生成素缺乏或产生相对不足
90%以上的促红细胞生成素（EPO）是由肾组织产生的，肾外组织如肝所产生的EPO不到10%。目前认为EPO产生部位在肾远曲小管和肾皮质及外髓部分小管周围毛细血管内皮细胞。肾功能衰竭时EPO缺乏是引起贫血的主要原因。
红细胞生长抑制因子
尿毒症患者血浆中存在着某种抑制红细胞生成的物质，这一认识不断得到证实，它在肾性贫血中起着不可忽视的作用。
营养不良
肾病患者由于饮食控制、食欲减退、水钠潴留导致胃肠黏膜水肿、尿毒症引起分解代谢，导致蛋白质、铁、叶酸、维生素B12和左卡尼汀缺乏。
铁缺乏及代谢障碍
血液透析中失血、抽血化验或消化道出血可导致绝对铁缺乏；外源性给予EPO也可导致相对铁储存不足。
红细胞生成刺激剂（ESAs）是临床上治疗肾性贫血的常用药物，目前可供临床医师选择的有短效ESAs和长效ESAs。
相较于短效重组人促红细胞生成素（rHuEPO），长效ESAs的半衰期长，可有效降低注射频次，减少医护人员工作量并提升患者治疗依从性，成为改善肾性贫血治疗的重要方向。
近日，《长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）》（以下简称《共识》）发布，《共识》对长效ESAs的分类、作用机制与药效学特点，在肾性贫血治疗中应用的适应证、时机、方案，特殊人群应用，不良反应及处理等方面进行了详细介绍。
常见的长效ESAs
新型红细胞生成刺激蛋白（NESP）：通用名为达依泊汀α，是全球首个上市的长效ESAs制剂。其利用重组DNA技术对依泊汀α的分子结构加以改造，在原来Asn24、Asn38和Asn83糖基化位点基础上，分别在Asn30和Asn88位点上新增了两个N连接的糖基化位点。与依泊汀α相比，NESP的N末端糖链增加至5个，唾液酸含量提升了近1倍，体内稳定性明显增加；同时，由于相对分子质量增加（37000）导致药物的肾脏清除率下降，半衰期明显延长。多项药效动力学研究指出，在接受腹膜透析的患者中，皮下注射和静脉注射达依泊汀α的半衰期分别为48.8 h和25.3 h；而在血液透析患者中，每周1次达依泊汀α静脉注射后半衰期为23.4 h，约为依泊汀α的3倍。
甲氧基聚乙二醇红细胞生成素β：一种持续性EPO受体激动剂（CERA）。CERA是在完全糖基化的依泊汀β赖氨酸N末端氨基或ε氨基通过酰胺键连接1个甲氧基聚乙二醇链进行修饰。聚乙二醇化的依泊汀β一方面通过增加药物相对分子质量（60000）从而降低肾脏清除率，另一方面可通过产生空间位阻效应，使修饰物免受蛋白酶水解，增加其稳定性，两者协同降低了药物的总清除率，显著延长了药物半衰期。一项在接受腹膜透析的肾性贫血患者中开展的药代动力学研究显示，静脉注射和皮下注射CERA的半衰期分别为134 h和137 h，而静脉给药后的清除率为0.494 ml·h-1·kg-1。
EMP：EMP是一种化学合成模拟EPO的环状小分子肽。EMP能够与细胞表面的EPO受体特异性结合，在体内外发挥与EPO相似的生物学效应。由于EMP在结构上与内源和重组EPO分子不同，与内源EPO无交叉抗原性，因此可以很大程度上减少抗EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的发生。培莫沙肽是在2个环化EMP分子结构基础上进行聚乙二醇化修饰，增加了EMP的溶解度和稳定性，并降低了肾脏清除率。培莫沙肽在体内具有更高的生物活性，能够选择性与具有促红细胞生成作用的EPO同源二聚体受体（EPOR/EPOR）高亲和力结合，促进红细胞的生成和成熟，并减少与非促红细胞生成作用（如介导血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成等）相关的异二聚体受体（EPOR/βc-R）结合，因此可能减少不良心血管事件的发生。药代动力学研究显示，首次经皮下注射的培莫沙肽，在非透析CKD患者中的半衰期为58.3～69.7 h，而在接受透析治疗的CKD患者中为61.6～74.9 h。
长效ESAs在肾性贫血中的应用
治疗对象
推荐意见推荐长效ESAs用于治疗非透析依赖CKD患者合并的肾性贫血（1A）。
推荐长效ESAs用于治疗透析依赖CKD患者合并的肾性贫血（1A）。
建议对于短效ESAs低反应的肾性贫血患者，可使用长效ESAs进行治疗（2C）。
治疗时机及靶目标
推荐意见推荐长效ESAs治疗肾性贫血的起始治疗时机为Hb<100 g/L（1C）。
推荐长效ESAs治疗肾性贫血时，Hb靶目标维持≥110 g/L，但不超过130 g/L（1A）。
治疗方案
推荐意见根据CKD患者治疗前Hb水平和临床情况决定长效ESAs的起始治疗剂量（1D）。
推荐对于ESAs初治的患者，达依泊汀α的起始剂量可给予固定剂量（20 μg）或根据体重计算（0.45 μg/kg），1次/周，皮下或静脉注射；CERA的起始剂量为0.6 μg/kg，1 次/2周，皮下或静脉注射；培莫沙肽的起始剂量为0.04 mg/kg，1次/4周，皮下注射（1A）。
推荐对于正在使用短效ESAs治疗的患者，可根据目前短效ESAs的使用量按比例直接转换为长效ESAs（1A）。
建议根据长效ESAs初始治疗期间Hb水平的上升速度以及维持治疗期间 Hb水平的稳定性进行个体化剂量调整，将Hb水平维持于110～120 g/L，Hb 的增长速度控制在每4周10～20 g/L以内（2D）。
参考资料：
①中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组. 长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(2): 146-157.
②中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(20): 1463-1502.
来源：今日肾病整理
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