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作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 卞奥
糖尿病和慢性肾脏病患者心血管疾病（CVD）的风险显著增加，应当引起肾脏科医师的足够重视。在众多危险因素中，脂质是一种可改变的危险因素，良好的脂质管理可改善糖尿病肾病（DKD）患者的预后。脂质管理应与生活方式、血压、血糖、体重、戒烟和血栓形成风险的管理同时考虑。本文综述了国内外指南关于糖尿病肾病血脂管理的内容，探讨了需要监测哪些指标、监测频率、治疗对象、治疗目标、药物选择以及何时停止治疗。
DKD患者血脂若处于正常范围内，且无其他心血管风险，每年应至少进行一次血脂检测。DKD患者若合并血脂异常，则在开始生活方式干预、药物治疗以及药物剂量调整时应每1～3个月监测一次血脂谱，此后则建议每3～12个月监测一次血脂。
监测指标包括：总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、非高密度脂蛋白胆固醇（计算方法：TC减HDL-C）。其中，降低非HDL-C，尤其是LDL-C是血脂管理的主要目标，可显著降低患者大血管病变和死亡风险。
国内指南推荐对所有DKD患者进行空腹血脂检测。但有大量研究表明，禁食和非禁食LDL-C和TG水平之间只有很小的差异。此外，非空腹血脂水平与心血管疾病预后密切相关。因此英国国家脂质指南（NICE）、欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/ EAS）指南都提倡非空腹血脂检测。但当TG>4.5mmol/L时，建议采用空腹血样本，否则会影响LDL-C计算结果。
肾移植受者血脂异常的患病率很高。免疫抑制治疗，特别是糖皮质激素、环孢素、西罗莫司和依维莫司都会导致血脂异常。一旦免疫抑制药物剂量稳定，且急性排异反应风险降低时，就应该尽早进行血脂评估，最早在移植术后3个月。
基于ASCVD危险程度的分层管理策略是当前血脂管理的总体趋势。DKD患者合并ASCVD时，可根据严重ASCVD事件和高风险因素进行评估，见表4。LDL-C目前仍然是DKD患者发生心血管事件的主要血脂预测指标。一项关于胆固醇治疗的Meta分析结果表明，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险降低23%。CKD G1～5非透析DKD患者ASCVD高危人群调脂的主要目标为LDL-C<2.6 mmol/L。CKD G1～5非透析DKD患者ASCVD极高危人群调脂的主要目标为LDL-C<1.8 mmol/L。然而，多个研究结果表明，透析患者接受降脂治疗并不能减少心血管事件及主要不良心血管事件(MACE),因此在CKD G5透析DKD患者中，既往未开始调脂治疗者，不建议新加调脂治疗，透析前已开始调脂者可继续谨慎使用。
DKD患者的血脂管理均应以生活方式干预为基础，降脂药物的选择与使用也贯穿DKD治疗的全过程。推荐采用中等强度的他汀类药物作为起始治疗，以降低LDL-C水平30%～50%,但应根据患者个体耐受情况和调脂疗效而调整剂量。若出现他汀类药物相关不良反应(如肝酶增高、肌肉痉挛、外周神经病变),可降低剂量或给药频次，或加用非他汀类药物，也可换用另一种他汀类药物。在中等强度他汀治疗LDL-C不能达标时，推荐联合应用依折麦布或PCSK9抑制剂等药物。
过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）激动剂，可降低TG。TG>5.6 mmol/L时，会显著增加急性胰腺炎发生风险。建议在生活方式干预的基础上首选降TG药物，包括贝特类、高纯度鱼油制剂或烟酸。此外，中等强度的他汀类药物治疗后非HDL-C仍不达标者，特别是TG≥2.3 mmol/L者，可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物。贝特类药物治疗最好局限于晚期并发症较少和保留GFR的年轻人。eGFR<60ml/（min·1.73m²）时，贝特类药物应减量。eGFR<30ml/（min·1.73m²）时，建议停用贝特类药物。
可阻断肠道对胆固醇的吸收，上调肝LDL受体的表达，使致动脉粥样硬化脂蛋白减少。依折麦布在DKD中的主要作用是作为他汀类药物的辅助治疗药物，或用于他汀类药物不耐受者。依折麦布可用于轻至重度肾病患者，并与任何剂量的他汀类药物联合使用。
PCSK9与低密度脂蛋白受体结合使受体降解，阻止低密度脂蛋白受体的再利用，导致LDL-C水平增加。PCSK9单克隆抗体每两周或每月皮下注射一次，可抑制PCSK9与LDL受体结合，减少LDL受体的降解，显著降低LDL-C。两种PCSK9单抗alirocumab和evolocumab,已经获得EMA和FDA的批准，均能降低糖尿病患者的LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇。PCSK9单抗可能对使用他汀类药物治疗不达标或对他汀类药物不耐受的患者有效。
CKD患者对于各类他汀类药物的清除能力随着eGFR下降而显著下降。另外，CKD患者是他汀类药物引起肌病的高危人群，尤其是在eGFR<30ml/（min·1.73m²）时。患者发病风险也与他汀类药物剂量密切相关，故应依据肾功能水平选择药物种类和调整药物剂量。2021年《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》建议，CKD G1～2,他汀类药物的剂量无需减量；出于安全考虑，对CKD G3患者，普伐他汀应酌情减量，阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀均无需减量；对CKD G4患者，应慎用辛伐他汀，阿托伐他汀可无需减量，氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均应限制使用；对CKD G5患者，透析前使用他汀类药物治疗的患者，他汀类药物应谨慎续用，阿托伐他汀应减量；CKD G5透析患者既往未用他汀类药物者，不建议起始他汀类药物治疗。因为开始肾脏替代治疗与生活方式的重大改变有关，包括饮食和液体限制、住院和药物治疗。对部分患者来说，继续进行降脂治疗可能是不合适的。不同肾功能患者的降脂药物使用注意事项见表5。
他汀类药物本身可引起肝功能受损(发生率较低),主要表现为转氨酶升高，呈剂量依赖性，常见于开始用药或剂量增加时。当血清ALT或AST<2.5倍正常上限值，且总胆红素正常时，可随访观察，无需调整剂量；如血清ALT或AST升高至2.5～3.0倍正常上限值时，建议减量；如血清ALT或AST升高至3倍以上正常上限值时，应停药；当ALT恢复正常时，可酌情再次使用、调整剂量或改用其他药物。
大多数他汀类药物通过细胞色素P450微粒体酶系统代谢，如果联用该酶系统的抑制剂，如环孢素或他克莫司，可能增加他汀类药物的暴露风险和副作用，如横纹肌溶解。研究报道，辛伐他汀的风险最大，氟伐他汀或普伐他汀的风险最低。依折麦布在肾移植受者中相对安全，但可能会干扰环孢素水平。贝特类副作用风险高，尽量避免在肾移植受者中使用。
小结
1.确诊DKD的同时均应检测患者的血脂谱，包括TC、TG、HDL-C、LDL-C；(B)
2.CKD G1-5非透析DKD患者ASCVD高危患者的调脂目标为LDL-C<2.6 mmol/L。(A)
3.CKD G1-5非透析DKD患者ASCVD极高危患者的调脂目标为LDL-C<1.8 mmol/L。(A)
4.CKD G5透析DKD患者，既往未开始调脂治疗的，不建议新加调脂药物，透析前已开始调脂者继续谨慎使用。(B)
5.对于绝大多数DKD患者，中等强度他汀(可使LDL-C水平降低30%~50%)是可选的降胆固醇治疗药物。(A)
6.TG>5.6 mmol/L时，可在生活方式干预的基础上首选降TG药物(如贝特类、高纯度鱼油),以减少发生急性胰腺炎的风险。(C)
7.建议依据肾功能分期，选择他汀类药物种类以及调整药物剂量。(A)
8.对于DKD-CKD G5患者，如透析前已使用他汀类药物建议继续谨慎续用，CKD G5透析患者不推荐起始他汀类药物治疗。(C)
9.建议根据肝功能水平，减量或停用他汀类药物，当肝功能恢复正常时可酌情再次加用或换药。(C)
卞奥
主治医师
江苏省人民医院肾内科主治医师，博士
美国西南医学中心访问学者，熟练掌握急慢性肾脏病和并发症的诊治，专注于急性肾损伤的基础和临床研究。
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