作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所　梁丹丹　曾彩虹

中老年女性，临床以嗳气、便秘、双下肢乏力、关节痛等为主要表现起病；实验室检查发现血清肌酐升高，无蛋白尿及血尿，同时伴高钙血症、甲状旁腺激素水平升高；肾脏B超提示双肾结晶。肾活检病理表现为慢性间质性肾炎伴肾钙质沉着症。右侧甲状旁腺切除术后病理提示为甲状旁腺腺瘤。最终诊断为甲状旁腺腺瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症、慢性间质性肾炎伴肾钙质沉着症。

甲状旁腺功能亢进症  慢性间质性肾炎  肾钙质沉着症  肾活检

患者女性，63岁，因“嗳气、便秘3年，发现血肌酐升高4月余”于2018年9月26日入院。

患者近3年来自觉嗳气、便秘，排便约1次/2-3天，伴记忆力、计算力下降，无头晕、嗜睡，情绪稳定，定向力正常，食欲正常，无恶心、呕吐，未诊治。近2年自觉间断双下肢乏力，无行走困难，有发作性双足足底、左手小指指间轻度关节疼痛、颈肩部及腰痛，呈自限性。2018年5月2日因嗳气、便秘加重至当地医院行胃镜检查示胃多发息肉，活检病理示大窦型黏膜，黏膜全层慢性轻度浅表性炎，小灶性肠上皮化生，窦体交界：胃底腺息肉；肠镜检查示结直肠多发息肉，息肉切除术后病理示息肉样黏膜轻度慢性炎。期间查血肌酐144.6μmol/L，尿素8.13mmol/L，尿酸419μmol/L，血白蛋白44.4g/L，球蛋白31.2g/L，碱性磷酸酶（ALP）123.5u/L，血钙3.29mmol/L，磷0.87mmol/L，为进一步诊治至我院门诊。病程中患者无皮疹、口干、眼干、龋齿，夜尿增多，1~2次/晚。目前精神尚可，体力、食欲、睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，为进一步检查及治疗入院。

既往史：2015年3月因咳嗽、咳痰查胸部CT示两肺多发磨玻璃小结节，定期复查肺部病变稳定。发现乙肝病毒表面抗原阳性约20年，未治疗。否认外伤史、输血史、药物过敏史。

个人史：否认放射物、毒物、毒品接触史，否认吸烟、饮酒史。家族史：父亲胃癌去世，母亲肺癌去世。

体格检查：体温：36.5℃，脉搏：63次/min，呼吸：18次/min，血压：149/73mmHg，心肺腹查体未及特殊异常；双下肢无浮肿。

血常规：Hb 123g/L，RBC 4.07×10¹²/L，WBC 7×10⁹/L，PLT 202×10⁹/L。

尿液：尿蛋白定量0.1g/24h，尿红细胞5.6/µl；尿C3、α2-M、NAG均正常，RBP 0.5mg/L（正常值<0.5mg/L），溶菌酶 1.78mg/L，禁饮13h尿渗量424mOsm/kg·H₂O。24小时尿钙3.94mmol/24h（157.4mg/24h），24小时尿磷10.77mmol/L、24h尿氨基酸定量159mg/24h。尿钙排泄分数：0.019。尿液理化性质：PH 6.3、HCO₃⁻ 17mmol/l、TA 10mmol/l、NH₄⁺ 10mmol/l、NAC 17mmol/l、NH₄⁺/TA 1。尿游离轻链：κ 58.1mg/L，λ 4.3mg/L，κ/λ 13.51。

血生化：白蛋白46.4g/L，球蛋白27.6g/L，尿素氮301.mmol/L，SCr 1.71mg/dl，尿酸 548μmol/L，谷丙转氨酶19U/L，谷草转氨酶24U/L，总胆固醇4.43mmol/L，甘油三酯2.61mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）171U/L，钠139.6mmol/L，钾4.8mmol/L，氯104.1mmol/L，总二氧化碳22mmol/L，钙3.31mmol/L，磷0.69mmol/L，镁 0.9 mmol/L。血气分析：PH 7.37，氧分压77mmHg，二氧化碳分压41mmHg，全血剩余碱-1.7mmol/L，实际碳酸氢根24mmol/L，乳酸1.8mmol/L，离子钙1.55mmol/L，血氧饱和度95%；OGTT：空腹血糖5.88mmol/l，餐后2小时血糖6.27mmol/l，HbA1c 5.8%。

免疫学：ANA、A-dsDNA、抗核抗体谱均阴性。抗环瓜氨酸肽抗体<0.5U/ml。血IgG15.5g/L，IgA 4.17g/L，IgM1.43g/L，IgE66.1IU/ml，ASO、类风湿因子（RF）正常，补体C3、C4均正常。IgG4 377mg/L。血游离轻链：κ33.7mg/L，λ 35.0mg/L，κ/λ 0.96。免疫固定电泳图谱：见λ型IgA单克隆免疫球蛋白条带。

其他血液检查：乙肝相关检查：HbsAg、HbeAb、HbcAb阳性，HbeAg、HbsAb阴性。HBV-DNA <30IU/ml、有扩增。甲状腺功能五项及甲状腺相关自身抗体无明显异常。骨代谢：甲状旁腺激素（PTH） 418.9-617.1pg/ml，总25羟维生素D 27.26-31.18ng/ml，降钙素4.81ng/L。血管紧张素转化酶（ACE）：19U/L。

双肾B超（LK/RK）： 左：97mm×44mm×48mm，右：104mm×54mm×52mm，双肾结晶，双肾皮质回声增强。心电图示窦性心动过缓。

X线平片：头颅平片未见明显异常，颈椎退行性改变，胸椎退行性改变，腰椎退行性改变，骨盆退行性改变，双手诸骨轻度退行性变，双足未见明显骨质异常。

骨骼ECT：右侧第6前肋轻度浓聚灶，考虑肋骨良性改变，建议随访。

甲状旁腺ECT：右叶甲状腺下级后方、气管食管沟内椎体前方见一2.7cm×1.1cm×1.5cm软组织影，放射性浓聚（右颈部MIBI阳性软组织影），考虑为功能亢进的甲状旁腺（腺瘤）。

甲状腺及甲状旁腺超声：右侧甲状腺下极甲状旁腺区低回声。

双肾CT：未见明显异常。

心脏超声：升主动脉增宽，主动脉瓣钙化，二尖瓣钙化并轻度反流。

骨髓检查：骨髓细胞学示大致正常骨髓象，骨髓细胞流式免疫分型见多克隆性浆细胞。荧光原位杂交-MM全套：未见检测位点遗传学异常。骨髓活检组织常规病理示骨髓增生活跃。

光镜：皮髓质肾组织3条。18个肾小球中9个球性废弃。余肾小球正切体积增大，节段系膜区轻度增宽，多个球毛细血管袢皱缩、开放欠佳伴囊周纤维化（图A），囊壁节段增厚。PASM-Masson：阴性。肾小管间质重度慢性病变，斑片状肾小管萎缩、基膜增厚，管腔内见较多蛋白管型，未萎缩肾小管扩张，亦见轻度急性病变，灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，管腔内偶见偏振光下具有折光性的结晶，管腔及间质见多处嗜碱性磷酸钙盐沉积（图B、C），间质纤维化+++，大量炎细胞浸润，以单个核细胞为主，亦见小灶性浆细胞（图D）。小叶间动脉内膜增厚，动脉透明变性。

免疫荧光：肾小球6个，其中2个硬化球。冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。冰冻切片荧光染色κ轻链、λ轻链均阴性。

电镜：电镜下未见肾小球。观察的部分肾小管萎缩，基膜增厚，间质较多炎细胞浸润。

染色：肾组织刚果红染色未见阳性。

免疫组化：肾组织免疫组化染色示间质CD3+细胞632/mm²，CD4+细胞204/mm²，CD8+细胞428/mm²，CD20+细胞128/mm²，CD68+细胞544/mm²，CD138+细胞0/mm²。

肾活检病理小结：慢性间质性肾炎合并肾钙质沉着症。

患者入院后予鲑降钙素、唑来膦酸、呋塞米等药物降钙治疗。2018年11月7日在普外科行全麻下“右侧甲状旁腺切除术”，术中完整切除增大甲状旁腺，术后常规病理示：甲状旁腺组织，部分呈腺瘤样增生，考虑为甲状旁腺腺瘤。患者手术后复查血钙 2.36mmol/l，PTH 10.3pg/ml。

图1 该例患者肾穿刺活检病理改变：A、肾小球毛细血管袢皱缩，节段系膜增宽，系膜细胞增生，系膜基质增多，囊壁增厚分层，肾小管间质重度慢性病变，斑片状肾小管萎缩、基膜增厚，萎缩区域大量单个核细胞浸润（PAS，×200）；B、肾间质蓝紫色磷酸钙沉积（⇒），周围伴少量单个核细胞浸润。（HE，×400）；C、肾间质磷酸钙沉积，有的呈颗粒状，有的呈不规则空隙（➨），周围伴少量单个核细胞浸润。（Masson，×400）D、肾组织间质增宽，大量炎细胞浸润，并呈灶性聚集，以单个核细胞为主（HE，×400）；。

本例63岁女性患者，以肾外症状为主要临床表现，即嗳气、便秘、双下肢乏力、关节痛，肾脏方面起病隐匿，表现为慢性肾功能不全，伴夜尿增多，实验室检查未发现蛋白尿、镜下血尿和白细胞尿，但尿比重和禁饮13小时尿渗量下降，并伴轻度贫血，肾脏超声检查发现双肾结晶。此外，患者还存在高钙血症，导致高钙血症的病因多样，既往已有文献对其病因鉴别诊断流程进行了详细罗列。而对于该例患者，同时发现血PTH升高、低磷血症、血碱性磷酸酶升高，结合以上临床症状，考虑为甲状旁腺功能亢进所致高血钙。由于患者血清肌酐并非很高，且肾活检未发现其他慢性肾脏疾病基础，慢性肾功能不全导致的继发性甲旁亢或三发性甲旁亢暂不考虑，同时未发现其他导致继发性甲状旁腺功能亢进的病因，因此考虑诊断为原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）。

患者进一步行超声及ECT检查发现右侧甲状旁腺异常，经手术切除后病理提示为右侧甲状旁腺腺瘤，术后患者PTH和血钙均恢复至正常水平，证实PHPT确实由甲状旁腺腺瘤所致。肾活检病理提示肾小球毛细血管袢缺血皱缩伴球性废弃，慢性肾小管间质性肾炎伴肾小管管腔、间质多处磷酸钙盐沉积，动脉硬化。综合临床及病理资料，诊断为PHPT继发的慢性间质性肾炎伴肾钙质沉着症。

该例患者肾脏病理表现为慢性间质性肾炎伴磷酸钙盐沉积，考虑其存在多种临床问题，需要从以下方面进行鉴别诊断：

1、结节病，这类疾病临床可出现血钙、尿钙水平升高，肾脏损害常表现为肉芽肿性间质性肾炎，而该例患者虽胸部CT提示双肺结节，但ACE水平不高，肾组织活检亦未见肉芽肿形成，故不支持；

2、病毒感染，该患者携带乙肝病毒多年，乙肝病毒导致的肾脏损害以肾小球膜性病变、膜增生性病变最为常见，而该患者肾组织损害并非由免疫球蛋白所介导，因此予以排除，既往亦并未使用过恩替卡韦等抗病毒药物治疗，也可排除抗病毒药物所致；

3、自身免疫相关，该例患者临床虽伴有关节痛，但RF阴性，补体正常，其他自身抗体检查亦均为阴性，亦予以排除；

4、单克隆免疫球蛋白病（包括多发性骨髓瘤），该患者血中存在单克隆免疫球蛋白，临床暂不满足多发性骨髓瘤诊断，肾活检病理并无免疫球蛋白或其片段沉积，亦未见骨髓瘤管型形成，刚果红染色阴性，考虑由这类疾病导致的可能性不大；

5、IgG4相关性疾病，这类疾病同样表现为全身多系统受累，肾脏损害亦可表现为间质性肾炎，但该例患者血IgG4水平正常，肾间质未见明显的浆细胞、IgG4+细胞浸润，因此予以排除。最终，在排除多种继发因素的情况下，结合患者病史，考虑肾脏病变由甲状旁腺腺瘤、PHPT所致。

PTH主要通过激活G蛋白偶联受体PTHR1发挥作用，它可作用于肾小管上皮细胞，干预肾脏调节钙和磷酸盐代谢。多数PHPT患者的血钙水平升高，少数患者血钙正常甚至下降；由于肾脏对钙的代谢调节非常复杂，可表现为尿钙升高（尿钙>4mg/kg/24h）、尿钙正常甚至尿钙下降（尿钙<100mg/24h）。PHPT引起的肾脏病变临床可表现为肾结石、肾钙质沉着症、急性肾损伤或慢性肾功能不全、肾源性尿崩症等，其中肾结石最常见，约见于8%~20%的PHPT患者，结石的类型包括磷酸钙、草酸钙，以及不常见的尿酸钙。PHPT导致肾脏损伤的机制目前尚未阐明，长期高钙血症可能是主要致病因素。在一项队列研究中，无症状的PHPT患者确诊时的血清肌酐能预测3年的病死率，这些患者出现肾功能衰竭和肾结石分别为正常对照组的13.8倍和5.1倍。

该患者多项影像学检查均未查及结石，B超提示双肾结晶，肾脏病理亦见肾小管管腔、间质磷酸钙盐沉积，因此考虑为肾钙质沉着症。肾钙质沉着症最早于1934年提出，它是由于一些遗传性或获得性疾病，导致各种含钙沉积物广泛沉积于肾组织，引起肾实质病变。

肾钙质沉着症随着病变发展，可分为三个阶段：

导致肾钙质沉着症的病因非常多，其主要通过影响钙、磷酸或草酸代谢进而导致磷酸钙盐或草酸钙盐沉积于肾组织。常见的导致钙代谢异常（高钙血症和/或高钙尿症）的获得性病因包括PHPT、甲状旁腺功能减退、结节病、恶性肿瘤、乳-碱综合征、维生素D、钙剂或袢利尿剂应用等；遗传性疾病包括Dent病、Lowe综合征、Bartter综合征、Liddle综合征、远端肾小管酸中毒、家族性低镁血症高钙尿症与肾钙质沉着症、囊性纤维化、髓质海绵肾、Williams-Beuren综合征、β地中海贫血及镰状细胞病等。英国的一项研究分析了375例影像学阳性的肾钙质沉着症患者的病因，发现PHPT、远端肾小管酸中毒和髓质海绵肾是最常见的病因。钙盐沉积于肾脏的具体机制尚未阐明。目前认为健康个体存在一定的防御机制能抵抗钙盐的沉积，而由于某些病因导致肾小管损伤，或肾小管上皮细胞失去了抵御结晶形成和增长的情况下，最终会导致钙盐沉积。间质沉积的钙盐可来源于肾小管管腔钙盐，亦可直接形成于间质中。

肾钙质沉着症患者的临床表现根据起病的急慢性不同有所差异。急性发病的肾钙质沉着症患者临床表现为急性肾损伤，伴或不伴少量蛋白尿，通常无镜下血尿，可伴血钙、尿钙水平升高；而起病隐匿或慢性起病的患者临床则表现为缓慢进展的肾功能不全，部分病例可同时伴肾结石形成，这些患者可出现腰痛。髓质受累为主的患者可出现远端肾单位功能异常，比如多尿和夜尿增多、肾小管酸中毒。此外，有文献报道肾钙质沉着症患者可出现红细胞增多症，这是由于髓质型患者的病变导致髓质相对缺氧，进而促发了红细胞增生。当然由于导致肾钙质沉着症的基础疾病病因不同，患者的临床表现还存在其他差异。

肾钙质沉着症患者的肾活检病理表现为钙盐沉积于肾小管管腔内以及间质，少数病例可见沿肾小管基底膜沉积，甚至沉积于肾小球，急性期可伴肾小管上皮细胞刷状缘脱落、肾小管扁平，而在慢性期则表现为肾小管萎缩、间质纤维化、间质炎细胞浸润等病变，肾小球和血管通常情况下无特殊病变。沉积的磷酸钙在HE染色下呈蓝紫色、嗜碱性，偏振光下无折光，Von Kossa染色和茜素红染色阳性。草酸钙在HE染色下常呈无色或淡黄色透明状，偏振光下可见双折光。

PHPT患者出现肾脏损害，尤其是肌酐清除率低于60ml/min的患者，或者出现肾结石或肾钙质沉着症，最重要的治疗方式是手术治疗，即切除病变的甲状旁腺，并术后定期随访复查。该患者手术后复查血钙和PTH均降至正常，后于门诊随访2年余，复查血清肌酐稳定（近期复查1.78mg/ml），血钙 2.26mmol/l。

小结

PHPT导致肾脏损伤最常见的病变为肾结石、肾钙质沉着症，其诊断主要依赖于影像学检查。对于这类患者，结合临床病史、影像学检查即可明确诊断，因此，有关肾活检病理的文献报道寥寥，其发病机制亦不清楚。而本例患者，由于其临床问题众多、临床表现复杂，肾活检对于进一步明确肾脏损伤病因仍是非常有必要的。

来源：东部战区总医院供稿，摘自《肾脏病与透析肾移植杂志》