本期导读

近日，《白血病》（Leukemia）杂志发表观点性文章，针对EURO-SKI研究诸如“持续接受TKI治疗的患者实现TFR的可能性会增加”等错误观点，进行了解释

对于大多数慢性髓性白血病（CML）患者来说，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的最佳结果是实现无治疗缓解（TFR）。

然而实现TFR的标准很复杂，需要考虑很多协变量，如缓解深度和持续时间，以及其他已知及未知协变量；此外机会可能也很重要。

已有多项研究分析了TKI治疗的深度和持续时间与实现TFR的可能性之间的关系，其中EURO-SKI研究是规模最大的（n=758），其认为接受TKI治疗的时间越长且深度分子学反应（DMR）间隔越长，实现TFR的可能性就越大。

这些相关性虽然对研究对象来说是正确的，但却被广泛而错误地解释为，持续接受TKI治疗的患者实现TFR的可能性会增加，并且可以推广到与研究对象不同的TKI治疗人群。

作者解释了为什么该解释是错误的或肤浅的，可能会对接受TKI治疗的患者有害。虽然本文关注的是EURO-SKI研究，但该评判同样适用于其他TKI停药研究（TKI-stopping studies）。

研究人群

前瞻性、多中心、非随机EURO-SKI研究人群来自11个国家的61个欧洲中心，868例筛选、821例入组、758例（92%）组成研究队列，但2018年发表的期中分析只纳入最初可评估的200例患者（26%，期中分析时间为200例患者分子学无复发生存状态可评估后6个月，计划进行更多分析)。

研究人群的构成提出了几个值得关注的问题。

第一个问题是代表性和普遍性。没有证据表明中心被审计以确保筛查人群包括所有连续合格受试者，从而增加了选择偏倚的可能性。

因此是否存在偏差，即纳入TKI治疗间隔时间最长或DMR间隔时间最长的受试者（毕竟该研究涉及停止治疗）？

而这一点EURO-SKI的数据中无从得知。也不知道来自欧洲11个国家的研究队列是否可代表全球接受TKI治疗的慢性期CML患者，或者更重要的是例如北美等其他地区（治疗结局落后于德国）。

受试者的筛选来自一个观察性数据库，该数据库存在不可避免的局限性和偏差。

未能通过筛选可能原因包括：

①合格受试者拒绝参加研究；

②受试者在接受治疗时未达到ELN反应标准和治疗目标，这些标准和治疗目标在筛选受试者的间隔内发生了变化；

③由于不良事件、费用、依从性或患者或医生偏好，在筛查间隔开始前停止TKI治疗；

④受试者达到DMR但在筛选时丢失。由于这些潜在的偏差，不应该假设研究队列反映的是对TKI治疗有平均反应的患者，而是最佳反应的患者，即那些DMR继续接受TKI治疗且依从性良好、无不良事件的患者。有研究估计，研究队列适合入组患者占开始TKI治疗人群的比例不到一半。

要了解研究队列与当代慢性CML患者的不同之处，还需要查看EURO-SKI研究的基线特征。

52%的受试者在开始TKI治疗前接受过治疗，通常使用羟基脲（45%）。

重要的是，TKI治疗的中位间隔为7.7年，TKI治疗的中位持续时间为7.5年。

总的来说，25%的受试者接受TKI治疗>10年，只有1/4的受试者在3-5年后停止TKI治疗。

也就是说，研究人群并不代表最近3~5年开始接受治疗的慢性期CML患者。

幸存者偏差

第二个问题在于，与大多数前瞻性研究不同，该研究人群异质性较强：部分受试者在深度分子学反应(DMR) 1年后进入研究人群，而其他受试者在DMR 2年、4年、6年或8年后进入研究人群。

显然8年DMR的受试者与1年DMR的受试者并不同，因为8年队列排除了所有经历1年DMR但随后因≥1个因素筛选失败（失败因素见上文）的患者。

考虑到研究设计，与接受TKI治疗时间较短、反应较差或两者兼而有之的人相比，接受TKI治疗时间较长且反应良好的人成功实现TFR的可能性更大，这并不奇怪。

这就是所谓的自我实现预言（self-fulfilling prophesy）。

为了说明这一点作者进行了举例。

性能指标和基准

如果有所有比赛起跑者和结束者的表现数据，就可以尝试确定与完成比赛可能性相关的协变量。

接下来通常会开发一个预测（并非规定性）模型，以便在比赛开始前识别终点。

最后一步是通过计算C-或协和统计量[相当于接收者-操作者特征曲线下的面积（AUROC）]来评估模型的准确性。

这一系列步骤在EURO-SKI报告中没有做过，也不可行。

然而，即使可以获得起跑线上每个人的数据，EURO-SKI报告也很难解释。

上述例子中所有跑步者都在同一时间开始比赛，而在EURO-SKI中跑步者在不同的时间开始比赛（即DMR之前TKI治疗的持续时间不同）。

此外也不知道有多少运动员计划参加马拉松比赛，但从未到达起跑线（即从未达到DMR）。

这些问题应该影响一个人对EUROSKI研究和其他TKI停止研究的结论的解释。

EURO-SKI报告的主要结论之一是拒绝了6个月分子无复发生存率≥40%的零假设，但该假设是基于早期的STIM队列(2007-2009)，仅接受伊马替尼治疗且中位时间为4.2年，而EURO-SKI中尽管94%的患者接受伊马替尼作为初始治疗，但许多患者后来接受了尼罗替尼或达沙替尼，TKI治疗的中位持续时间也比STIM队列长3.3年。

因此EURO-SKI中拒绝这一零假设可以用二代TKI优于伊马替尼来解释，而不一定是更长时间TKI治疗的益处。

关联与因果关系

EURO-SKI的作者指出，在训练数据集中(仅限于接受伊马替尼的受试者)“较长的治疗持续时间和较长的深度分子学反应持续时间与6个月时维持MMR[主要分子学反应]的可能性增加相关”，这是一个适合本研究设计的结论。

根据上面的讨论，在EURO-SKI报告中，TKI治疗持续时间之间的相关性应该是一种关联，而非因果关系。

换句话说，进行下列假设是不正确的：TKI治疗获得特定持续时间DMR的患者如果继续治疗就更有可能实现TFR。

这有两个原因：

那么EURO-SKI的数据告诉我们什么呢？

可以告诉我们TKI治疗的持续时间和DMR的持续时间(混杂协变量)是实现TFR可能性的有价值预测标准；但没有告诉我们的是，这种可能性更大是延长TKI治疗的结果。

考虑一下EURO-SKI数据是如何被错误地解释的：

可以确定TKI治疗成功的

最佳持续时间吗？

答案：能，也不能。

EURO-SKI报告没有告诉我们如何治疗特定时间点TKI治疗的DMR患者。

但设计良好的随机对照研究可能通过在队列水平上回答以下问题来确定TKI治疗的最佳持续时间：对于持续DMR达X年的CML患者，应该继续还是停止TKI治疗？

该研究中患者都在TKI治疗开始时注册。在预先指定的时间间隔（比如3年），符合预先指定标准的受试者(可能与EURO-SKI研究中的受试者相同)随机分配，停止TKI治疗或继续TKI治疗。

在下一个预先指定的间隔（比如4年），仍然维持TKI治疗的DMR患者再次随机停止或继续，等等。

当然该试验也有局限性，但仍优于EURO-SKI研究设计，例如，一些随机分配在3年时继续TKI治疗的受试者可能在4年时不再有资格停止治疗，原因为DMR丧失、死亡（与CML无关）、过早停止TKI治疗（由于不良事件、费用或其他原因）、失访或撤回同意。

显然数据分析应该通过意向治疗分析。该研究的设计如图1所示。

▲图  确定DMR患者达到TFR的最佳持续时间的研究大纲

每个CML患者开始TKI治疗时都希望达到目标（即持续DMR），但只有大约一半达到持续时间不同的DMR，既然如此，停止治疗以试图达到TFR是合适的。

此外，这些人中只有一半达到TFR，粗略的计算大约为1/4的CML患者。

所以也许本文讨论的问题并非许多血液学家关心的。然而，考虑到研究在普遍性方面的局限性，对于何时尝试实现TFR，不断发展共识指南很重要。历史上最伟大的科学家之所以伟大，正是因为他们打破了共识。

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