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维生素C作为人体必需的营养元素，凭借抗氧化、增强免疫力及美容等多重功效为大众熟知。自其抗肿瘤作用被报道以来，相关学术争议始终存在，学界对维生素C与肿瘤关系的探索也从未止步。近年来，诸多研究证实高剂量维生素C可通过氧化还原等作用发挥抗肿瘤功效，但在肾癌尤其是转移性肾癌中的治疗效果及作用机制，仍是亟待解释的科学问题。
近日，北京大学第一医院泌尿外科周利群、李学松教授团队与解放军总医院慈维敏教授团队合作的题为“Single-Cell Analysis Reveals that Vitamin C Inhibits Bone Metastasis of Renal Cancer via Cell Cycle Arrest and Microenvironment Remodeling”相关研究成果在线发表于国际著名期刊Advanced Science（Q1区，IF=14.3）。此项研究系统阐述了维生素C对于骨转移性肾癌的治疗作用及相关机制。
肾癌骨转移是继肺转移之外第二大常见的转移部位，目前临床虽可使用靶向及免疫治疗，但预后欠佳，主要为对症支持治疗。骨转移的过程极为复杂，涉及多个关键阶段，肿瘤细胞的内在生物学特性与骨髓独特微环境相互作用，共同推动着转移进程，这一过程可以用“种子和土壤”假说形象地描述。值得注意的是，骨转移并非肿瘤细胞扩散的终点，约有三分之二的骨转移病例后续会继发其他器官转移。即便在初始诊断时表现为其他器官转移，也常常能在骨髓中发现微转移灶。骨髓中的肿瘤细胞多呈现肿瘤干细胞的表型，这种特征可能与骨髓中存在大量造血干细胞有关，使肿瘤干细胞具有更强的亲骨特性。同时，这种干细胞特征也使肿瘤细胞能够“伪装”自己，从而逃避免疫系统的识别与攻击。深入解析骨转移肾癌肿瘤及其微环境的特征，开发出有效的治疗方案，对于改善患者生存质量和预后至关重要
在该研究中，研究人员首先利用3D细胞培养体系成功获得肾癌肿瘤干细胞，并通过尾动脉注射的方式构建出高效的骨转移肾癌动物模型。转录组分析结果显示，肿瘤干细胞中的维生素C通路被显著抑制。基于这一发现，研究人员推测，通过添加外源性维生素 C 可能会对肿瘤治疗产生积极效果。后续研究中，通过体外及体内应用生理剂量维生素C衍生物磷酸酯镁，发现能够显著抑制肿瘤干细胞的生长并抑制骨转移形成。
为进一步探究这一现象背后的具体机制，研究者对接受维生素C治疗组和对照组的小鼠肿瘤组织进行单细胞转录组测序。分析结果揭示，经过维生素C治疗的小鼠，其肿瘤细胞周期发生了阻滞，这一变化直接破坏了肿瘤细胞的增殖能力。同时，维生素 C 还对肿瘤微环境进行重塑。具体而言，它能够抑制破骨细胞的分化，从而改善骨转移导致的骨质破坏；另一方面，调控中性粒细胞的募集，激活其细胞毒性，降低CXCR2基因表达，减少具有促肿瘤作用的N2型中性粒细胞浸润。尤为重要的是，当维生素C与CXCR2抑制剂联合应用时，进一步降低了骨转移的形成。
此项研究的意义在于，其不仅发现了维生素C在靶向肿瘤干细胞及肿瘤治疗中的重要作用，还突显了维生素C作为肿瘤治疗药物的巨大潜力。本研究更进一步提示，维生素C单独或与其他药物联合应用，可能成为肾癌患者当前治疗方案中极具价值的补充治疗手段。
北大一院泌尿外科周利群教授、李学松教授，解放军总医院泌尿外科研究所慈维敏研究员和中国科学院北京基因组研究所史悦副研究员为本文共同通讯作者；泌尿外科博士后张建烨、胸外科林钢主任医师、中国科学院北京基因组研究所博士生张琪为本文共同第一作者。该研究得到了北京市自然科学基金、国家自然科学基金、首都医学发展科研基金、首都临床特色应用等项目资助。
来源 | 北京大学第一医院
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