DOAC和急性缺血性卒中

直接口服抗凝剂（DOAC），比如Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及直接凝血酶抑制剂达比加群，正在成为非瓣膜性心房颤动患者预防卒中的首选抗凝剂。对于接受DOAC的患者，每年急性缺血性卒中发生率在1%至2%之间，许多患者在静脉溶栓和血管内取栓治疗的标准时间窗内就诊。

这是一个重要的临床难题；很可能大多数服用DOAC的缺血性卒中患者愿意接受溶栓治疗，结果却是用于预防卒中的药物成为拒绝溶栓治疗的原因。目前AHA/ASA指南给出了三级推荐，即最后一次服用DOAC 48 h内不应该进行静脉溶栓，因为可能有害的。2021年公布的流行病学数据表明，这可能会影响到高达18%的合并房颤的卒中患者，否则他们将适合溶栓治疗。

我们强烈反对这一笼统的推荐意见。我们都遵循希波克拉底的誓言，“首先是不要造成伤害”。然而，对卒中患者不给予有效的血管再通治疗实际上也是一种伤害。现有资料显示，经过仔细筛选的接服用DOAC的患者与不接受DOAC治疗的患者相比，静脉溶栓的出血风险是相似的。

卒中医师和急诊医师面临的治疗困境是如何选择溶栓患者。不幸的是，AHA/ASA指南只提供了模糊的（如活化部分凝血活酶时间、INR和正常血小板计数）和不精确的（“正常”）指导。

有新的证据表明，我们不应将先前接受过DOAC治疗的患者完全排除在再通治疗之外。面对复杂的临床问题，以下两种常用的、易于使用的方法是不合适的：

（1）传统的常规凝血检查结果并不能很好地反映DOACs的治疗效果；

（2）DOACs的抗凝活性具有明显的个体间异质性，可能与不同的因素（如肾功能、年龄、联合用药和剂量等）有关，因此这些检测项目无法替代最后一次服药时间。

由于越来越多的证据，我们在这里讨论了几种有前途的方法。

基于药物特异性检测结果的溶栓选择

药物特异性凝血检测（例如，校准抗Ⅹa活性；DOAC的药物水平）可测定DOAC水平，并已用于筛选出抗凝活性较低的患者。这种方法似乎相当安全，大约有2%的症状性出血转化率。这种方法目前仅限于三级学术中心，并未得到广泛推广。血栓弹性图（TEG）是一种比较新颖的测量凝血粘滞弹性的工具。

在健康测试者中，它是一种即时检测的实验室检测项目，检测值与DOAC的药物水平之间的关系具有高敏感性和特异性。虽然很有希望，但使用TEG指导筛选溶栓患者尚未见报道。有几个细节值得进一步研究，包括溶栓的确切安全阈值（<30 ng/ml，<50 ng/ml，或<100 ng/ml或更高？）以及这种广泛和快速检测方法的重要且必要条件。正如许多中心以合理的成本（每项测试大约50美元）证明的那样，测量校准抗Ⅹa活性似乎是可行的。如果现场立即取样，30分钟内即可获得初步结果，不会造成DNT的严重延误。

溶栓前逆转抗凝

有效和快速的DOAC逆转剂为服用DOAC患者的静脉溶栓打开了一个全新的、可供选择的机遇窗口。这种方法包括溶栓同时或溶栓前使用快速可靠的DOAC逆转剂。静脉溶栓前给予Idarucizumab能够快速和持久地逆转达比加群的抗凝作用。这似乎是一种直觉，就是这些患者应符合非抗凝患者的溶栓适应证和禁忌证。

然而，以这种方式管理服用达比加群患者的经验仅限于登记数据和病例系列研究，在缺乏随机对照数据和/或最佳实践指南建议的情况下，除了无法获得idarucizumab以外，一般不愿意进行溶栓治疗。Andexanetalpha能够逆转Ⅹa因子抑制剂的抗凝作用，但需要持续输注。虽然在市场上可以买到，但它的使用范围不广，而且价格高昂。Andexanetalpha逆转DOAC后静脉溶栓的经验，目前仅限于一个单一的病例报告。

服用DOAC的大血管闭塞性卒中和取栓治疗

服用DOAC为大血管闭塞性缺血性卒中的患者提出了另一个治疗难题，尤其是在静脉溶栓标准时间窗内就诊的患者。在没有任何特别预防措施的情况下，血管内血栓切除术对服用DOAC的患者来说是安全的，技术上是可行的。

这些患者的临床难题是在血管内血栓切除术前是否进行桥接溶栓治疗。桥接溶栓是指在血管内取栓术前进行溶栓治疗，因为溶栓治疗可促进血管内治疗前血管早期再通。然而，桥接溶栓的潜在效果可能被症状性出血转化的风险增加所抵消。在我们看来，决定在血栓切除术前进行桥接溶栓治疗应取决于几个临床因素，包括快速进入血管内治疗中心以及患者正在服用的DOAC类型。对于直接到血管内治疗中心就诊的患者，由于静脉溶栓的早期再通率较低，应首选直接血管内血栓切除术而不是桥接溶栓治疗。

尽管观察数据和随机临床试验（尽管是非抗凝患者）表明，使用或不使用阿替普酶静脉溶栓桥接的预后没有显著差异，但试验数据的样本量较小。正在进行的随机临床试验（DIRECT-SAFE, NCT03494920; SWIFT DIRECT, NCT03192332; 和MR CLEAN-NO IV, ISRCTN80619088）将提供进一步的指导。

如前几段所述，延迟血栓切除术或无法进行血栓切除术的情况下，如果最后一次服用DOAC已经超过了48小时，或特异性药物水平表明循环中药物水平较低，或快速逆转了达比加群的抗凝作用，则可考虑溶栓治疗。

结论

尽管数据很少，我们还是主张对经过筛选的患者进行治疗。然而，静脉溶栓前评价DOAC逆转策略的随机对照试验的效力是不够的，也是不可行的。

因此，重要的是进行国际合作，以进一步巩固这组患者在再灌注治疗方面的知识和经验，并对本观点中讨论的不同方法进行适当的成本效益分析。考虑到急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗的复杂性和潜在风险，采取治疗决策时应咨询这方面的卒中专家。

总之，服用DOAC的急性缺血性卒中患者，我们推荐通过临床、影像学信息、抗凝药物的活性以及仅在必要时使用的特定逆转剂来筛选适合静脉溶栓的患者。

来源：脑血管病及重症文献导读（译者：杨中华）