来自：中国神经免疫学和神经病学杂志，2013年1月第20卷第1期

作者：陈彬，曹京波，等 

临床资料

      患者女，57岁，主因“睡眠障碍6个月，智能减退3个月”于2012-02就诊我院。入院6个月前无明显诱因出现睡眠障碍，主要表现为入睡困难，上床后反复坐起，凌晨3点后方可入睡数小时，睡眠后有双手摸索现象。白天则表现为思睡状态，甚至在吃饭时入睡，伴有自发言语减少，但生活能自理。曾就诊于当地医院，诊断为“焦虑抑郁状态”，给予口服地西泮类及抗抑郁药物（具体不详），失眠无改善。5个月前，患者出现视物成双，就诊于北京同仁医院，眼底检查未见异常，考虑为外直肌不全麻痹。3个月前，家属发现患者反应迟钝，记忆力减退，有时出现胡言乱语、幻觉、将身边亲人误认其他人，伴有午后低热（偶可达39°C)、多汗，在睡眠过程中出现吸气性喉鸣。在当地医院行喉镜及胸部CT检查均未见异常。

      患者逐渐出现独立行走困难，张口受限，吞咽困难。发病以来体质量下降约10 kg,大便干结，小便正常。既往史无特殊。患者母亲约50岁左右死亡，病因不详。患者弟弟体健。否认家族中有类似病史。

      入院查体：血压120/80 mmHg，心率80次/min。消瘦体型,双肺呼吸音稍粗，心、腹检查未见明显异常。神经系统检查:意识清楚，淡漠，自发语言减少，轻度构音障碍，定向力、计算力轻度下降,近记忆力明显减退，逻辑思维能力下降，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，眼动正常，无眼震，双眼复视，向左侧水平侧视明显。鼻唇沟对称，咽反射正常，伸舌居中。四肢肌力5级，肌张力略高，双侧腱反射活跃，双侧Babinski征 (+)。双侧深浅感觉大致对称。双侧指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准，脑膜刺激征阴性。

      实验室检査：血常规、便常规均正常。尿常规:尿隐血（+)，余未见异常。生化全项:肝肾功能、血糖、血脂、电解质均正常。肿瘤标记物正常。类风湿因子及抗链0、ANCA、红细胞沉降率均正常。甲状腺激素和促甲状腺激素均正常。垂体及性腺激素:血清催乳素、黄体生成素、促卵泡成熟激素、雌二醇、孕酮、生长激素、皮质醇、睾酮均符合绝经期正常范围。丙肝病毒抗体、艾滋病病毒抗体、梅毒血清特异性抗体、乙肝表面抗原均为阴性。血气分析结果示轻度代谢性碱中毒(括号内为正常范围值）:PH 7.49 (7.35〜7. 45)，二氧化碳分压38 mmHg(35〜45 mmHg)，氧分压 93 mmHg(80〜 100 mmHg)，血氧饱和度100%，碱剩余5.4 mmol/L(_3〜+3 mmol/L )，标准碳酸氢盐 29.2 mmol/L(21. 3〜24. 5 mmol/L)„ 血维生素 B 12、 叶酸均正常。脑脊液常规:细胞总数为100/ml，白细胞数为3/mL。脑脊液生化：脑脊液糖（4.2 mmol/L )、脑脊液蛋白(36 mg/dL )、脑脊液氯化物 (120 mmol/L)均正常。脑脊液革兰氏、墨汁和抗酸染色均正常。24h鞘内IgG合成率正常。

MRI检査 头MRI检査示双侧脑室前角和放射冠多发片状脱髓鞘改变，DWI未见皮层高信号(图1 )。

长程脑电监测未见睡眠图，全导散在快波(图2)。

请大家根据以上病例资料进行思考：

患者可能的诊断和鉴别诊断为？还需进行哪些辅助检查？

其他辅助检查：

PRNP基因检测：经患者知情同意抽取患者外周血2 ml，提取基因组DNA。PCR参照《克雅氏病监测方案》进行。根据PRNP基因序列设计引物：上游引物5'-CGGGATCCATCCAAACCTTGGATGCTGG一3’；下游引物5'一CGGAATTCATCCCACTATCAGGAAGATCAGG一3'。PCR反应条件：94℃2 min，94℃30s、55℃40s、72℃40 s，共30个循环。扩增产物956 bp，经1％(质量浓度)琼脂糖凝胶电泳分析、纯化，双向测序。结果显示，PRNP基因532位点存在G—A的突变，导致其编码的178位蛋白由天冬氨酸变为天冬酰胺(D178N)。该基因385位点为纯合A，表明编码的129位蛋白为甲硫氨酸(MM)型(图3)。

蛋白检测：提取脑脊液的14—3—3蛋白进行Western电泳。结果示脑脊液14—3—3蛋白阴性。

讨论

      人类朊蛋白病主要包括克雅病(Creutzfeldt—Jakob disease，CJD)和致死性家族性失眠症(fatal familiar insomnia，FFI）。该文报道的患者主要以短期内快速出现为睡眠觉醒周期异常和智能减退为主要表现，此外还表现为发热、多汗等自主神经受损的症状。结合PRNP基因检测结果，可以确诊为FFI。患者否认存在阳性家族史，基于伦理学也未对患者家族其他人进行PRNP基因检测。

      与文献报道的大多数患者的发病年龄和首发症状一致，该例患者在56岁以失眠为首发症状，表现为入睡困难和不能维持睡眠，伴有淡漠，少语等精神症状，但社会行为保持，以致于在早期被误诊为焦虑抑郁状态。FH患者总睡眠时间呈现进行性缩短，严重者24 h内少于1 h。患者不能维持对周围环境的注意力，当无刺激时其表现为昏昏欲睡，后期由于觉醒水平下降导致持续的木僵状态，最终出现植物状态。

      另一个值得关注的是该患者睡眠中出现不伴低氧血症的吸气费力和喉鸣，这与延髓呼吸中枢网状核受损有关，是该病特征性的临床特点。此外，患者有多汗、发热、便秘等自主神经不同程度损害的症状，无高血压、心悸等自主神经受损的其他表现。本例患者多种激素水平正常，内分泌节律紊乱、共济失调和构音障碍在晚期和病程较长的患者更为突出。与散发性CJD患者相比，复视在FFI患者中比较常见而肌阵挛少见。认知功能障碍在早期表现注意力和警觉改变，记忆减退主要为工作记忆障碍，瞬间听觉和视觉保留，但学习和长时间记忆明显下降。

      与其他FFI患者一样，该患者头颅磁共振检查没有发现特异性改变，并没有出现散发性CJD患者中的DWI的皮层异常信号，这可能与二者的病变部位相对具有选择性和FFI患者未出现海绵状改变有关。此外患者脑电监测显示睡眠节律图形消失，完全缺乏快速眼动运动，非快相眼动睡眠的纺锤波消失，也未出现散发性CJD常见的三相波。该患者14-3-3蛋白检测阴性，而其在诊断散发性CJD患者的敏感性和特异性更高，提示14-3-3蛋白在诊断FFI中具有局限性。

      在朊蛋白病患者中，85%为散发性，10%〜15%患者由于PRNP基因突变所致，目前发现56个位点突变导致遗传性朊蛋白病，其中95%的患者突变形式主要以编码102、178、200和210点突变和重复插入。其中178位蛋白序列改变导致FFI发生;此外，该位点突变患者还可以出现CJD的临床表型，甚至可以出现在同一家系的患者中。而且129位氨基酸残基甲硫氨酸(M)和缬氨酸(V)影响患者临床类型。除129位点外，目前还存在遗传环境等其他的调控因素。FFI患者的病理改变主要出现在丘脑和下橄榄核，丘脑前核和背内侧核超过50%的大小神经元细胞丢失和反应性胶质细胞增生，除丘脑枕结节外，丘脑的其他核团受累相对较轻。在一些病程较长的患者中出现大脑皮层的海绵状改变。小脑和纹状体和脊髓的改变则不明显。

      目前关于其发病机制仍不清楚。FFI患者丘脑病变影响与边缘系统联系，从而导致持续的睡眠行为改变和代谢活动增强，进而引起疾病的发生。