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近日，上海交通大学医学院附属仁济医院刘颖斌、李茂岚团队联合临港实验室魏武团队、上海交通大学邵荣团队、香港大学万钧团队，在国际权威学术期刊《Journal of Clinical Investigation》发表题为《Macrophage-rich niches regulate T cell dynamics at the liver invasive margin during gallbladder cancer progression》的最新研究成果。该研究整合单细胞转录组与空间转录组技术，首次系统绘制胆囊癌肝侵犯微环境空间细胞图谱，揭示肿瘤-肝脏交界区域免疫细胞动态调控核心机制，为胆囊癌精准诊疗与免疫治疗创新提供全新思路。
胆囊癌是胆道系统中侵袭性最强的恶性肿瘤之一，因解剖位置紧邻肝脏，极易发生直接肝侵犯，进而导致根治性手术范围扩大、手术难度显著提升、患者整体预后不良。肿瘤由胆囊原位侵犯至肝脏后，其生物学行为发生质的改变，临床治疗策略也需随之调整。尽管肝侵犯在胆囊癌中极为常见，但肿瘤—肝脏交界处微环境的细胞组成、空间架构及免疫调控机制，长期以来尚未得到系统阐明，成为制约胆囊癌诊疗突破的关键难题。
研究设计示意图，显示样本获取、数据构成以及分析流程
为破解这一临床科研瓶颈，该研究团队对8例伴有肝脏侵犯的胆囊癌患者进行多区域取样，结合单细胞RNA测序、10xVisium以及10xVisium HD等空间转录组技术，全面刻画从肿瘤核心、肿瘤-肝脏侵犯交界区直至正常肝组织的细胞构成空间梯度。团队还自主开发空间位置分析工具POSST，实现对微环境中各细胞分布特征的精准定量描绘，清晰揭示肿瘤-肝脏边界处的细胞动态变化规律。
构建用于评价细胞在空间上临近关系的方法及其应用
研究取得核心突破性发现：首次在胆囊癌肝侵犯边界识别出特有的富含CXCL9+巨噬细胞的免疫生态位，并将其划分为两个功能迥异的亚区。其中，近肝侧CXCL9+TRAC+（CT）生态位可招募并促进CD8+ T细胞增殖；近瘤侧CXCL9+C1QB+（CC）生态位则与T细胞功能耗竭直接相关。机制研究进一步证实，CXCL9+巨噬细胞通过CXCL9–CXCR3轴招募CD8+T细胞至肿瘤—肝脏边界，而肿瘤细胞通过高表达LGALS4诱导T细胞进入耗竭状态，形成“招募与耗竭”并存的免疫双轨调控模式。
两种不同niche在胆囊-肝脏交界处的分布
临床队列验证结果显示，肝侵犯边界CXCL9高表达、LGALS4低表达的胆囊癌患者预后更优，对PD-1抑制剂联合化疗的治疗反应更佳，提示CXCL9与LGALS4可作为潜在生物标志物，用于胆囊癌肝侵犯患者的精准分层与治疗方案优化。
该研究从空间多组学全新视角，系统揭示了胆囊癌肝侵犯过程中免疫微环境的动态调控机制，不仅为胆囊癌肝侵犯治疗及免疫治疗提供了新的理论与数据基础，更为肿瘤临近脏器侵犯领域建立了全新的研究范式。
本研究共同第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科主任李茂岚、胆胰外科博士生刘照南，临港实验室博士后单申兵，仁济医院胆胰外科博士生贾子尧、李永盛；共同通讯作者为仁济医院胆胰外科教授刘颖斌、主任李茂岚，临港实验室研究员魏武、香港大学教授万钧、上海交通大学教授邵荣。
来源：上海交通大学医学院附属仁济医院
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