支气管哮喘（哮喘）是常见的慢性呼吸道疾病， 近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。《中国医学论坛报》特别邀请复旦大学附属中山医院金美玲教授对2021年度哮喘领域的重要事件和研究进展进行总结与回顾，敬请关注。

复旦大学附属中山医院 呼吸与危重症医学科 

金美玲教授

在过去的一年中，尽管受到COVID-19的压力，哮喘管理方面仍然取得了重大进展。中国哮喘指南和GINA2021的更新进一步完善了哮喘的规范化诊疗。多项基础研究、RCT、高质量综述和真实世界研究为哮喘的诊断和治疗提供了新的证据。本文从临床应用的角度就2021哮喘领域的研究进展作一简要回顾，旨在为临床医生提供关于哮喘研究的参考。

1. 指南及相关内容进展

中华医学会呼吸分会哮喘学组在既往哮喘防治指南基础上，修订了《支气管哮喘防治指南》（2020年版）。该指南在哮喘的诊断标准中，增加了抗炎治疗4周后与基线值比较FEV₁增加＞12%，且FEV₁绝对值增加＞200ml（除外呼吸道感染）作为可变气流受限的证据，这个诊断标准的修订，使得哮喘诊断标准更加贴近临床实践，可操作性强。

GINA2021对哮喘的分级和治疗进行了更新。对于轻度哮喘，不再区分“间歇性哮喘”和“持续轻度哮喘”。对于重度哮喘，不再与阶梯治疗相关联，而是以高剂量ICS治疗作为界标，将重度哮喘定义为需要大剂量ICS+LABA进行维持治疗或使用大剂量ICS+LABA仍不能得到有效控制的哮喘。对于重度哮喘的治疗，若年龄≥18岁，当中/高剂量ICS/LABA未能较好控制时，扩展为ICS-LABA-LAMA的三联组合方案可改善肺功能，减少急性发作。GINA2021中还建议成人重度哮喘患者可使用阿奇霉素作为附加治疗，阿奇霉素（每周3次）可减少急性发作。多项研究表明，阿奇霉素维持治疗能减少重度嗜酸性粒细胞哮喘和非嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性发作。COVID-19席卷全球，有初步的研究报告显示，哮喘患者COVID-19的发病率非常低，这可能与哮喘患者对COVID-19保护措施依从性更高，以及ICS降低了SARS-CoV-2用于侵入气道的血管紧张素转换酶（ACE）-2受体的表达有关。在GINA发布的《关于COVID-19和哮喘的临时指南更新中》指出，很多国家哮喘急性发作的减少可能时由于COVID-19带来的洗手、戴口罩和保持物理距离等措施造成，这些措施同时减少了其他呼吸道病毒感染的发生率。总的来说，哮喘控制良好的人不会增加COVID-19相关死亡的风险，但是，对于近期因哮喘需要口服激素和住院的重症哮喘患者，COVID-19的死亡风险增加。在哮喘用药方面，GINA建议患者继续目前哮喘处方，特别是ICS，并建议哮喘患者接种COVID-19疫苗。

2. 危险因素研究进展

空气污染显著影响哮喘的发病率、患病率、住院或急诊就诊、死亡率和哮喘发作等。污染的颗粒物组包括粗颗粒PM10，细颗粒PM2.5和超细颗粒PM0.1。气态成分包括臭氧、二氧化氮、二氧化硫和一氧化碳。污染物诱发哮喘的途径是多方面的，包括呼吸道微生物组中发生的表观遗传变化、氧化应激和免疫失调。高密度的城市和长时间的室内生活，导致人类更多的暴露于污染的空气中。欧洲的一项研究（ELAPSE）显示长期暴露于来自化石燃料（如机动交通）的空气污染，即使在暴露水平低于WHO的最低限时，仍会增加成人哮喘发病率。南美的一项研究显示，超过10年暴露于木质燃料、燃气烹饪和加热以及烟草烟雾会增加持续性哮喘，肺功能下降的风险。具有GSTP1 IIe/IIe型基因的患者具有更高的易感性。

3.免疫通路研究进展

近年来，哮喘表型的分类已逐渐向哮喘内型发展，例如T2型（Type 2-high/Type 2，以嗜酸性粒细胞为主）和非T2型（Type 2-low/Non Type 2，非嗜酸性，有时是嗜中性粒细胞和代谢性）哮喘。与此同时，对于哮喘机制的研究也取得重大突破，特别在T2免疫通路方面。2021年3月，Hamida Hammad等人在Cell上在线发表题为‘The basic immunology of asthma’ 的综述文章，该综述讨论了各特定免疫通路中的基础研究和临床研究，首次系统回顾了各种哮喘内型的免疫学基础。T2型哮喘患者的2型T辅助（Th2）记忆淋巴细胞在致敏后再次被树突状细胞（DC细胞，属于抗原递呈细胞）刺激，释放2型细胞因子—IL-4、IL-13、IL-5。在暴露于刺激物（过敏原，污染物和病毒）后，支气管上皮细胞（BEC）释放白细胞介素（IL）-33，IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），进而介导2型固有淋巴细胞（ILC2）激活和2型细胞因子的释放。Th2和ILC2细胞有许多共同特征，例如细胞因子受体、转录因子GATA3和CRTH2（Th2细胞表达的趋化因子受体）的表达。IL-5驱动气道嗜酸性粒细胞的发育和活化。IL-13驱动气道上皮细胞中iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的产生、杯状细胞化生和气道高反应性。IL-4促进IgE合成并通过作用于IL-4R，诱导血管细胞黏附分子（VCAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1），使血管壁为嗜酸性粒细胞外渗做好准备。

4.肺功能研究进展

哮喘是一种高度节律性的疾病，哮喘的气流受限及肺通气功能存在明显的昼夜变化，但临床上很少采用标准化的检测时间，使用固定切点值也导致了诊断结果的准确性受限。

Wang R等研究者总结了哮喘中昼夜节律的生物学机制，从第四维度—时间来分析哮喘诊断中的数据。健康人的FEV₁平均昼夜节律变化为70ml，在哮喘患者中，该幅度可能增加一倍以上。与白天相比，哮喘患者夜间PEF和FEV₁降低，气道炎症和气流阻塞在04：00到达峰值。PEF夜间大幅下降的患者白天气流阻塞和气道高反应性（BHR）也会增加。与稳定期哮喘患者相比，非稳定期哮喘患者的PEF昼夜变化幅度可增加4倍，表明肺功能夜间下降是哮喘控制的重要客观标志。此外，即使在充分治疗并控制良好的哮喘患者中，气道可逆性的昼夜变化仍非常显著，超过一半的稳定期哮喘儿童的BDR存在昼夜变化。支气管扩张剂反应的峰值发生在02：00至04：00之间，与16：00相比，晨起和夜间的支气管扩张程度更大。了解患者的疾病时间表和症状触发因素，结合检测的时间点，可以提高检测结果解读的准确性。

Edgar等研究者将基于波动的聚类（FBC）新方法用于在1年内记录134名患有轻、中、重度哮喘或COPD的成年人每天两次FEV₁测量值。独立于临床诊断，FBC按照肺功能波动模式的差异将患者分为4个集群，其中一组气道重塑（骨连接素）和细胞衰老（纤溶酶原激活物抑制剂-1）相关的生物标志物水平显著升高，并伴有气道可逆性丧失，肺过度充气和弥散能力下降，同时2型炎症标志物（血嗜酸性粒细胞和骨膜素）的水平没有差异。提示了基于FBC表型分析可以提供临床另一个角度的信息，指导更精准的治疗。

未完待续

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