2型糖尿病患者是心房颤动（房颤）及不良心血管事件的高危人群。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已被证实能为糖尿病患者带来明确的心血管获益，但其对房颤发生的影响，数据尚不一致。早期研究曾提示GLP-1受体激动剂阿必鲁肽（albiglutide）或与房颤事件增加相关。那么，在真实世界的高危患者中，阿必鲁肽的心血管保护作用是否受基线房颤史影响？其治疗是否会增加房颤发生风险？近期发表于《欧洲预防心脏病学杂志》（European Journal of Preventive Cardiology）的一项研究，基于大规模随机对照试验Harmony Outcomes的数据，对上述问题进行了深入分析，为临床决策提供了重要证据。

研究方法

本研究是一项对Harmony Outcomes试验的事后分析。Harmony Outcomes试验是一项多中心、事件驱动、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，旨在评估GLP-1受体激动剂阿必鲁肽（每周皮下注射30或50 mg）对比安慰剂，对伴有已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者主要不良心脏事件（MACE）的影响。

研究人群： 共纳入9463例年龄≥40岁、糖化血红蛋白（HbA1c）>7%且已确诊ASCVD的2型糖尿病患者。ASCVD定义为冠状动脉疾病、外周动脉疾病或脑血管疾病。排除标准包括估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m²、有胰腺炎病史或风险、严重胃轻瘫或当前正在使用GLP-1受体激动剂。

干预与分组： 患者按1:1随机分配接受阿必鲁肽或匹配的安慰剂治疗，中位随访时间1.6年。

终点定义：

· 主要终点： 由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的复合终点。

· 房颤评估： 通过电子病历报告表记录基线房颤/房扑病史。将随机化后发生的房颤（包括阵发性、持续性房颤和房扑）事件作为特别关注的不良事件进行收集（未经中心裁定）。

统计分析： 在意向性治疗人群中进行。根据基线有无房颤史，评估主要和次要终点的风险。通过Cox比例风险模型分析阿必鲁肽对终点事件的影响，并根据基线房颤状态进行亚组分析，检验交互作用。同时评估阿必鲁肽对随访期间房颤事件发生率的影响。

研究结果

1. 基线特征

在9463名患者中，842人（8.9%）有房颤/房扑病史。与无房颤史的患者相比，有房颤史的患者年龄更大、男性比例更高、体重指数（BMI）略高、eGFR更低。同时，他们合并高血压、心力衰竭、卒中、多部位血管病变的比例也显著更高（表1）。此外，有房颤史的患者更常使用口服抗凝药（华法林33.5%，直接口服抗凝药23.2%）、β受体阻滞剂（81.5%）和袢利尿剂（42.5%）。

2. 基线房颤史与心血管结局风险

在1.6年的随访期间，有基线房颤史的患者发生主要复合MACE终点的风险显著更高（事件发生率：12.73 vs. 6.28/100人·年）。经校正治疗分配后，风险比（HR）为1.92。进一步校正年龄、性别、BMI、HbA1c、eGFR、糖尿病病程、收缩压、血管病变范围、基线胰岛素使用及心力衰竭后，风险仍显著增加（校正后HR=1.41）。除卒中外，其他主要终点及各次要终点（包括扩展复合终点、心血管死亡、心衰住院复合终点及全因死亡）的风险在有房颤史的患者中也均更高。

3. 阿必鲁肽疗效与基线房颤史的关系

无论患者基线是否存在房颤史，阿必鲁肽治疗均能一致性地降低主要复合MACE终点的风险：

· 无房颤史组： HR 0.77 (95% CI 0.66–0.90)

· 有房颤史组： HR 0.83 (95% CI 0.58–1.19)

治疗与基线房颤状态之间的交互作用P值为0.71，表明阿必鲁肽的获益在不同房颤史亚组中无显著差异。对其他次要终点（如扩展复合终点、心肌梗死、心衰住院复合终点等）的分析也显示了类似的非显著交互作用。此外，阿必鲁肽对HbA1c、收缩压和体重的影响，在不同基线房颤亚组间也无差异。

4. 随访期间房颤事件的发生及阿必鲁肽的影响

中位随访1.6年期间，共有239例患者（2.5%）报告了房颤事件，其中100例（1.1%）被归类为严重不良事件。在有基线房颤史的患者中，10.0%发生了房颤事件；而在无基线房颤史的患者中，这一比例为1.8%。

总体而言，阿必鲁肽组报告的房颤事件数量少于安慰剂组（108例 vs. 131例），风险比HR为0.82 (95% CI 0.63–1.06, P=0.12)，未达到统计学显著性，但显示出数值上的降低趋势。这一趋势在阵发性房颤和持续性房颤事件中均存在。重要的是，阿必鲁肽并未增加严重房颤事件的风险（HR 0.99）。无论是对于基线有房颤史还是无房颤史的患者，阿必鲁肽对房颤事件的影响均相似（交互作用P值=0.92）。

讨论与结论

本项针对Harmony Outcomes试验的事后分析得出以下核心结论：

· 高风险人群特征：在这项纳入已确诊ASCVD的极高危2型糖尿病患者的研究中，基线房颤患病率为8.9%。这些患者合并症负担更重，心血管事件风险几乎是无房颤史患者的两倍。

· 一致的心血管获益：阿必鲁肽治疗可降低主要不良心血管事件风险，且此获益不受基线是否存在房颤史的影响。由于有房颤史的患者绝对事件率更高，因此他们从阿必鲁肽治疗中获得的绝对风险降低可能更大。

· 对房颤事件的影响：与早期研发阶段数据不同，在本大规模心血管结局试验中，阿必鲁肽治疗并未增加房颤事件的发生风险。相反，观察到房颤事件数量有减少的趋势（HR 0.82），尽管未达到统计学显著性。这一结果在有无基线房颤史的患者中保持一致。

本研究结果令人放心，为在伴有心血管高风险（包括合并房颤）的2型糖尿病患者中使用具有心血管获益证据的GLP-1受体激动剂增添了支持性证据。同时，该研究也提示，GLP-1受体激动剂对房颤的潜在影响值得在未来更长时间、更大规模的专门研究中进一步探索。

局限性与展望

研究者指出，本研究为事后分析，未对多重比较进行校正。试验随访时间相对较短（中位1.6年），可能不足以充分显现对死亡率等终点的影响。房颤事件为研究者报告的不良事件，未经中心裁定，且研究并非为检测新发房颤的差异而设计。随访期间观察到的房颤事件数量相对较少，因此无法排除观察到的数值差异是由于偶然性所致。未来的研究需要更长的随访时间和更系统的房颤监测来进一步验证这些发现。

参考文献：

Krychtiuk KA, Marquis-Gravel G, Murphy S, et al. Albiglutide and atrial fibrillation in patients with Type 2 diabetes and established cardiovascular disease: insights from the Harmony Outcomes trial. Eur J Prev Cardiol. 2026;33(1):30-41. doi:10.1093/eurjpc/zwae379