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复旦大学附属华山医院肾病科团队通过剖析一例特殊的狼疮性肾炎病例，深入探讨单基因狼疮相关知识。病例中患者症状复杂，经多项检查诊断为狼疮性肾炎Ⅴ型等多种病症，治疗过程因基因检测发现TRACER1基因突变而调整方案并获良好效果。讲者进而阐述单基因狼疮概念、TREX1基因作用，指出其发病主因是I型干扰素产生过多，并介绍针对此机制的靶向药物与临床试验进展。
患者21岁，男性。
（1）主诉：反复发热一月余，发现血尿蛋白尿三天。
（2）现病史：2020年8月13日起发热，体温最高39℃，自服退热药可缓解。8月底至9月初反复发热，伴双下肢乏力、纳差，再次服药效果不佳。9月18日外院检查示贫血加重，9月21日我院血液科门诊查尿常规示尿蛋白4+，尿红细胞22个/μL，血肌酐正常，合并低蛋白血症。
（3）既往史：无特殊，患季节性湿疹。
（4）否认疫区、放射性及有毒物质接触史，无烟酒嗜好、输血史、药物过敏史及家族遗传病史。
（5）入院查体：血压154/102 mmHg，心率102次/分，呼吸频率20次/分，氧饱和度正常。体型壮硕，有贫血貌，双下肢重度凹陷性水肿，双侧大腿外侧皮温增高、触之较硬，四肢肌力肌张力正常。
（6）实验室检查
· 血常规：白细胞计数正常，贫血（血红蛋白61g/L）。
· 感染指标：C反应蛋白升高，血沉及降钙素原轻度升高，其他感染指标阴性。
· 肝肾功能：AST、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌红蛋白升高，白蛋白低，肾功能正常，24 h尿蛋白定量17.92 g，小球源性蛋白尿为主。
· 肿瘤指标：CA125、CA153和CA19-9轻度升高。
· 自身免疫指标：IgG和IgE高，C3低，ANA1:1000阳性，抗dsDNA滴度升高，甲状腺功能提示甲减。
（7）辅助检查
· 心超：正常。
· 双下肢大腿磁共振：双侧大腿肌群信号高，考虑炎症性改变。
· 肌电图：上肢部分运动神经元轴索性损害。
· PET-CT：多部位淋巴结FDG代谢增高，建议病理检查除外肿瘤，全身多处考虑炎性改变。
（8）病理检查
· 骨髓涂片：增生性骨髓象，粒系增生明显，浆细胞比例增多，可见少量异型淋巴细胞。
· 淋巴结活检：坏死性淋巴结炎，需与狼疮性淋巴结炎鉴别。
· 肾穿刺活检：免疫荧光“满堂亮”，光镜下毛细血管壁增厚，Masson染色见嗜复红蛋白沉积，PAS染色示毛细血管壁增厚、钉突形成，电镜下基底膜增厚、上皮下电子致密物沉积，诊断为狼疮性肾炎Ⅴ型。
1. 系统性红斑狼疮（SLEDAI评分11分，中度活动）
2. 狼疮性肾炎Ⅴ型
3. 自身免疫性溶血性贫血
4. 甲状腺功能减退症
5. 桥本甲状腺炎
初期输注丙种球蛋白，给予激素（甲泼尼龙）联合环磷酰胺免疫治疗，同时口服左甲状腺素钠片纠正甲减，辅助沙坦类药物降蛋白尿及对症支持治疗。6个月治疗后，白蛋白上升，尿蛋白定量下降，血红蛋白回升，ANA滴度及SLEDAI评分下降。因蛋白尿未完全转阴，行基因检测发现TRACER1基因突变。
后调整治疗方案，使用巴瑞替尼治疗，蛋白尿显著改善，但2022年2月出现血压升高、蛋白尿增多，停用巴瑞替尼，联合他克莫司治疗，逐渐减量吗替麦考酚酯，蛋白尿进一步缓解，SLEDAI评分接近0分，达到临床完全缓解。随访至2024年5月，病情稳定。
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专家点评
（1）单基因狼疮由单个基因突变导致狼疮样表现，TREX1基因突变的狼疮性患者可能表现为Ⅰ型干扰素相关狼疮。
单基因狼疮概述
概念：2012年由Alexandra提出，指单基因纯合/杂合突变导致编码蛋白异常，出现狼疮样临床表现，全基因组和外显子测序可显示基因变异。目前已报道50余种致病基因。
TREX1基因：在DNA修复中作为3'→5'限制性核酸外切酶，编码蛋白参与先天性免疫对胞质内DNA代谢的调节，是自身免疫耐受重要调节剂。其缺陷导致细胞质中DNA蓄积，与cGAS相互作用产生cGAMP，激活STING，触发I型干扰素和其他免疫介质产生，激活免疫反应。约25%的SLE患者和2%的狼疮性肾炎患者可检测到TREX1突变，60%的TREX1突变患者具有至少一种狼疮特征。在其他自身免疫性疾病如干燥综合征和系统性硬化症患者中也有TREX1基因罕见变异。
主要机制包括补体系统遗传缺陷、免疫耐受失衡、细胞凋亡和核酸降解异常等，最重要的是I型干扰素产生过多。TREX1基因突变导致核酸酶缺陷，内源性核酸积累，核酸受体敏感性增加或持续激活，激活干扰素相关通路。
靶向药物：针对单基因狼疮因I型干扰素激活致病机制，有靶向I型干扰素途径的治疗药物。如作用于JAK激酶2及JAK-STAT途径的托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼等，以及直接阻断I型干扰素α及其受体途径的阿尼鲁单抗、西法木单抗。本病例因当时阿尼鲁单抗和西法木单抗无法获得，选择巴瑞替尼治疗。
（2）对于SLE狼疮性肾炎患者，积极进行基因检测有助于明确诊断和治疗方向。
（3）靶向抑制干扰素是治疗这类患者的重要研究方向，针对I型干扰素及其受体的单抗可用于治疗。