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2026年2月28日是第19个国际罕见病日。北京协和医院与《中国医学论坛报》携手推出 “罕见病临床思辨” 专栏。本病例由北京协和医院内分泌科肖新华教授团队提供，讲述了一例病程迁延十余年、多症状交织的疑难罕见病例。作为团队甄选的典型罕见病案例，其层层递进的诊断思路、多学科协作的救治路径清晰明朗，为临床识别此类易误诊的罕见病提供了极具价值的思辨与实操参考。
患者为39岁女性，因“发现胰腺占位12年，反复游走性皮疹8年”收入我院内分泌科。
患者于2011年体检时偶然发现胰腺占位，当时空腹血糖5.2 mmol/L，无不适。腹部增强CT提示胰尾部可见一直径约10 cm的占位性病变，增强扫描明显强化，考虑胰腺神经内分泌肿瘤；肝脏可见多发占位，考虑肝转移瘤可能。奥曲肽显像显示胰尾及肝脏多发生长抑素受体高表达病灶，符合神经内分泌肿瘤特征。患者于外院行胰体尾和脾切除术，术后病理回报为胰腺神经内分泌肿瘤（G2），Ki-67指数约10%。术后予奥曲肽微球20 mg每月一次治疗，持续1年半后自行停用，肝脏转移灶未行特殊处理。
2015年患者出现全身皮肤游走性皮疹，伴脱皮、瘙痒、疼痛，同时出现反复口腔溃疡。皮疹初发于双腋下、腹股沟，逐渐蔓延至躯干、四肢。患者多次就诊外院，诊断“湿疹”，药物治疗（具体不详）疗效欠佳，皮损反复发作并逐渐加重。
2018年，患者发现空腹血糖升高至12.9 mmol/L，餐后血糖不详，外院予门冬胰岛素30治疗（剂量不详）。血糖波动大，2～20 mmol/L，空腹时常有饥饿感、心悸、出汗，测血糖最低达2.2 mmol/L，进食后可自行缓解。
2022年起，全身游走性红斑、破溃进一步加重，出现大面积脱皮，伴疼痛、瘙痒、明显乏力。
2023年1月，口角破溃及口腔溃疡加重至无法进食固体食物。
2023年3月，患者于外院就诊，查血红蛋白74 g/L，白蛋白26.6 g/L，肌酐41 μmol/L；皮肤病理考虑“坏死游走性红斑”。
2023年3月17日，患者就诊于我院内分泌科门诊，为进一步诊治收入院。病来患者一般情况差，近3月体重下降5 kg。
既往史、个人史、家族史无殊。
体温36.5℃，脉搏101次/分，呼吸18次/分，血压111/73 mmHg，血氧饱和度99%（鼻导管2 L/min）。身高170 cm，体重53 kg，体质指数18.3 kg/m²。贫血貌，精神差，神志清，轮椅入病房。双侧腋下、腹股沟、口腔黏膜可见溃疡、糜烂面，躯干、四肢多发红斑、脱屑，局部皮肤松解。心肺腹无特殊，双下肢无水肿。
血常规：白细胞6.73×10⁹/L，中性粒细胞百分比75%，血红蛋白35g/L。尿常规、便常规、便潜血均无异常。
生化检查提示白蛋白21 g/L，血钾2.0 mmol/L，血钠129 mmol/L，肌酐41 μmol/L。
凝血功能检查示D-二聚体9.51 mg/L FEU。胰高血糖素＞800 pg/ml（0～200 pg/ml）。
肝脏MRI增强扫描提示胰腺未见异常，肝内多发占位，较前增多、增大，考虑肝转移瘤；腹膜后多发肿大淋巴结；双侧腹壁皮下水肿；双侧胸腔积液。奥曲肽显像显示肝脏可见多发结节样放射性摄取增高区，其中较大者约1.6×1.4 cm。双下肢深静脉超声提示双下肢深静脉血栓形成。CT肺动脉造影（CTPA）提示双肺动脉多发肺栓塞。
病例分析：从高血糖、皮疹到胰腺的线索串联
患者为青年女性，慢性病程，临床多系统受累，主要包括：
胰腺占位伴肝转移，病理提示为胰腺神经内分泌肿瘤；
皮肤坏死性游走性红斑；
高血糖，血糖波动大；
双下肢深静脉血栓及肺栓塞。这一系列看似独立的临床事件，实则指向同一个病因——胰高血糖素瘤综合征。
胰高血糖素瘤
胰高血糖素瘤是一种罕见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，起源于胰腺α细胞，以分泌过量胰高血糖素为特征。其发病率约为1/2000万，男女比例相当，好发于40至50岁人群，多为散发，约10%与多发性内分泌腺瘤病1型相关。
由于症状不特异，临床误诊率极高。北京协和医院既往数据显示，胰高血糖素瘤患者就诊我院前的误诊率高达85.7%，最常见的误诊疾病包括湿疹、2型糖尿病、糖尿病足、皮肤真菌感染和银屑病。
从起病到确诊的中位时间约为4年，最长可达11年。约60%至70%的患者在确诊时已有远处转移，常见转移部位包括肝、淋巴结、骨骼和肺。
本例患者从出现皮肤症状到明确诊断历时8年，从发现胰腺占位到确诊长达12年，确诊时早已存在肝转移，与文献报道一致。
坏死松解性游走性红斑是胰高血糖素瘤综合征最具特征性的皮肤表现。其初期常表现为面部、会阴和四肢的红斑状丘疹或斑块，7至14日内皮损增大融合，中央消退形成青铜色硬结区域，边缘起水疱、结痂和脱屑，呈游走性特征。
皮肤病理表现为颗粒层、棘层松解，部分区域见棘细胞层松解及表皮下裂隙形成，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润。本例患者的皮肤表现及病理改变均符合上述特征。
其发病机制尚不完全明确，推测与过高的胰高血糖素水平有关：胰高血糖素可诱导持续的糖原分解，导致表皮蛋白质大量消耗及表皮坏死松解；同时可导致氨基酸、锌和脂肪酸缺乏，此类物质缺乏可出现类似皮肤病变；还可诱发花生四烯酸、前列腺素、白三烯水平升高，增加皮肤炎症反应易感性。
糖代谢异常见于约80%的胰高血糖素瘤患者，以轻度血糖升高或糖耐量异常为主，酮症酸中毒少见。
其可能机制包括：肝糖输出增加，刺激肝脏糖异生，抑制葡萄糖分解和糖原合成；激活脂肪组织脂肪酶，增加游离脂肪酸；促进肌肉蛋白分解，为糖异生提供前体。
本例患者表现为显著的高低血糖波动，与肿瘤分泌大量胰高血糖素导致肝糖输出增加、糖异生增强有关。
北京协和医院数据显示，所有胰高血糖素瘤患者均有血糖异常，包括糖耐量异常和糖尿病，其特点正是高低血糖波动伴频发低血糖。
血栓栓塞事件是胰高血糖素瘤的重要并发症，见于30%至80%的患者，超过50%的患者死因即为血栓栓塞事件。
其机制尚不明确，推测可能与以下因素有关：胰腺肿瘤α细胞产生未知因子；胰高血糖素升高导致锌耗竭，直接影响纤维蛋白分解；肝蛋白合成能力受损；高同型半胱氨酸血症；吸收不良和营养不良相关的维生素B12缺乏导致内皮功能障碍。
本例患者同时存在双下肢深静脉血栓和肺栓塞，印证了血栓事件的高发性，需要积极抗凝治疗。
其他常见表现还包括体重减轻、消化道症状（腹痛、厌食、腹泻、便秘）、舌炎、口腔炎、神经精神症状（共济失调、痴呆、视神经萎缩、肌无力、抑郁等）、脱发、指甲营养不良等。
本例患者存在明显的口腔炎、舌炎、口角炎、慢性腹泻、体重下降，符合典型临床表现。
胰高血糖素瘤综合征的诊断主要依据典型临床表现和实验室检查。本例患者具备以下诊断依据：
因此，胰高血糖素瘤综合征伴肝转移诊断明确。
胰高血糖素瘤罕见，尚无随机对照试验研究，治疗主要基于病例报道和经验积累。
对于无转移患者，首选手术切除，术式选择取决于肿瘤大小、位置和恶性程度。对于伴转移患者，需要病因治疗加支持治疗，包括肝转移灶切除、肝动脉栓塞及灌注化疗、小转移灶射频消融、生长抑素类似物、化疗、分子靶向治疗、肽受体放射性核素治疗等。
本例患者入院后，经肿瘤内科、介入科、核医学科、皮肤科、血管外科、呼吸科、营养科等多学科会诊，制定了综合治疗方案。
2023年4月10日予奥曲肽微球20 mg肌内注射；4月11日复查胰高血糖素下降至613 pg/ml；4月13日行经肝动脉肝转移灶化学栓塞术，术后复查胰高血糖素进一步下降至194 pg/ml；4月20日加用仑伐替尼4 mg每日一次口服；2023年5月及8月分两次行肝脏转移灶射频消融术，术后监测胰高血糖素在267～272 pg/ml。
血糖管理方面，采用基础胰岛素联合餐时胰岛素方案，监测空腹血糖5.2至9.0 mmol/L，餐后2小时血糖7.5至12.7mmol/L，低血糖事件显著减少。
对于坏死松解性游走性红斑，局部予生理盐水清洁创面，莫匹罗星软膏和凡士林油纱覆盖。同时予氨基酸500 ml每日一次静脉输注。治疗后患者皮肤情况逐渐好转，治疗3个月后仅左侧腹股沟及右足趾间隙少许破溃结痂，双腋下、臀部、腹股沟等处红斑明显变浅，无脱皮，患者自觉瘙痒、疼痛显著减轻。
血栓栓塞事件方面，予低分子量肝素钠4000U每12小时一次皮下注射抗凝。监测D-二聚体从治疗前9.51 mg/L FEU降至0.31 mg/L FEU，低氧血症完全纠正，复查CTPA示肺栓塞较前吸收。
营养不良及贫血方面，肠内加肠外营养支持、输血、输蛋白、纠正电解质紊乱等对症支持治疗。
胰高血糖素瘤是一种罕见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，典型临床三联征包括坏死松解性游走性红斑、糖尿病和静脉血栓。由于发病率低且症状不特异，临床误诊率极高，存在显著的延迟诊断。
血浆胰高血糖素水平显著升高是重要的实验室线索，影像学定位依赖增强CT或MRI以及功能显像如奥曲肽显像或⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT。
治疗目标包括控制激素过量症状和控制肿瘤生长，强调多学科协作模式，需要内分泌科、基本外科、肿瘤科、皮肤科、呼吸科、血管外科、核医学科、影像科、病理科协同诊治。
本例患者通过手术、生长抑素类似物、肝转移灶介入治疗、靶向药物联合以及全面的并发症管理，取得了良好的短期疗效，为胰高血糖素瘤综合征的诊治提供了宝贵经验。
临床医生在面对游走性红斑、不明原因糖尿病伴高低血糖波动、反复血栓栓塞的患者时，应警惕胰高血糖素瘤的可能，及时检测血浆胰高血糖素水平，避免延误诊治。
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