壹生资讯-2024 ASCO GU前沿快评 | 探索以前列腺癌患者为中心的治疗方案

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2024 ASCO GU前沿快评 | 探索以前列腺癌患者为中心的治疗方案

2024-02-04作者：CMT琳资讯

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2024年1月25-27日，2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2024 ASCO GU）已于美国旧金山召开。为传播前沿进展、把握研究动向、促进领域发展，中国医学论坛报特举办“2024 ASCO GU中国医学论坛报学术联播·前沿快评”系列专题，邀请领域专家对大会重点研究进行解读点评。

在前列腺癌领域，中国医学论坛报特别邀请北京大学第一医院虞巍教授和范宇教授选取大会重点研究进行解读点评，精粹如下。

前沿快评-摘要146

随着TALAPRO-2，PROPEL以及MAGNITUDE研究的出炉，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗已经进入了PARPi+ARSI的时代。但是这几类药物组合之间如何选择适宜人群，以及这些新的组合与传统用法之间的异同，成为临床医生关注的热点问题。来自北京大学第一医院泌尿外科的郭璇骏以壁报展示了PARPi+ARSI时代mCRPC一线的治疗选择的系统性综述，以期比较各种不同疗法之间疗效指标的差异。

研究共收录了截至2023年6月6日的35项临床研究（共38篇参考文献），总计24400例患者。因为全部研究未发现多西他赛共臂的治疗组，全部研究均基于是否含有多西他赛的治疗，进行了两项独立的荟萃分析（图1与图2）。

与其他一线治疗相比，ARSI与PARP抑制剂联用可显著改善mCRPC患者的生存获益（图3）。其中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺最有可能提供最大的rPFS和OS获益。这种协同优势可能用ARSI与PARP抑制剂之间的协同效应来解释。

在同源重组修复（HRR）基因突变情况与各种治疗组合效果的比较上，ARSI与PARP抑制剂联用均可以使患者获益，其中他拉唑帕利联合恩扎卢胺优势最为明显（图4）。

但也应注意到：

（1）三种联合应用的临床试验中，对于HRR基因/BRAC基因的定义并不相同，本文中的间接头对头比较实际存在一定的系统性异质性；

（2）目前FDA仅批准在HRR突变人群中进行组合疗法的使用，并非批准非HRR突变人群的使用；

（3）大会上，授课部分，专家提到，此三种研究的入选人群中，并未包含足够数量在mHSPC阶段使用包含多西他赛的三联方案的患者。对于在mHSPC阶段已经使用包含多西他赛化疗的患者，在mCRPC阶段一线的治疗方案，从循证医学的角度，能使患者获益的目前是奥拉帕利或卢卡帕利的单药方案。

摘要146

研究标题：

Efficacy and safety between first-line therapies in metastatic castration-resistant prostate cancer in combination in the PARPi and ARSIera: A systematic review and network meta-analysis.

研究详情：

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗格局发生了巨大改变，而目前一线mCRPC系统治疗在整体患者群体和临床相关亚组背景下的疗效和安全性对比知之甚少。

研究者检索了多个数据库（PubMed、Embase和Cochrane Library）、ClinicalTrials.gov和大型会议摘要，对mCRPC的一线治疗相关随机对照试验（RCTs）进行了系统性文献综述和网状meta分析（NMA）。主要疗效指标为放射学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。安全性结局为不良事件（AEs）、严重不良事件（sAEs）和≥4级AEs。

分析结果显示，对于非Doc治疗组，治疗排名分析显示，与ARSI双药、ARSI单药和免疫治疗相比，PARPi双药，特别是他拉唑帕利（talazoparib）+恩扎卢胺（enzalutamide），改善rPFS和OS的可能性最高，主要用于HRR缺陷患者，但同时存在一些安全性隐患。对于基于Doc的治疗，与Doc单药相比，大多数Doc双药方案在OS方面显示出改善，且毒性可耐受。

这一研究结果可能有助于临床医生的治疗决策，制定以mCRPC患者为中心的治疗方案。遗憾的是，在PARPi联合ARSI时代，由于Doc应用的局限性，研究暂无法估计Doc治疗与非Doc治疗作为mCRPC一线疗法的相对价值。

前沿快评-摘要19

伴随着TALAPRO-2，PROPEL以及MAGNITUDE研究的陆续出炉，针对HRR基因/BRAC基因中，具体哪些人群适合ARSI与PARP抑制剂联合使用，本次大会有多篇研究从不同角度进行讨论。

本篇摘要涉及BRCAAway研究。本研究是一项评估AR抑制剂对比PARPi对比ARSI联合PARPi一线治疗伴种系和/或体细胞BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者的2期随机对照研究。入组要求未接受过PARPi、Ari治疗或mCRPC化疗的mCRPC患者，并且未用抗雄激素治疗、放疗和其他研究药物。符合条件的患者接受肿瘤下一代测序（NGS）/种系检测；BRCA1/2失活和/或ATM改变的患者以1：1：1分配至组1：阿比特龙（1000 mg qd）+泼尼松（5 mg bid），组2：奥拉帕利（300 mg bid），或组3：奥拉帕利+阿比特龙或泼尼松。主要研究终点是无进展生存（PFS）（RECIST 1.1）、PCWG3，临床评估或死亡。组1和组2患者可以在研究进展中交叉。

研究结果显示，在BRCA1/2或ATM改变的mCRPC患者中，阿比特龙/泼尼松+奥拉帕利耐受性良好，与单独或序贯治疗相比有更长的PFS期。

研究详情

2024 ASCO GU亮点 | BRCAAway研究：PARPi联合NHA显著提升转移性去势抵抗性前列腺癌患者获益

前沿快评-摘要152

随着ADC药物尿路上皮癌领域一路高歌猛进，这类药物在前列腺癌中的效果如何，也陆续有学者在不断探索。来自犹他大学Huntsman肿瘤中心的Umang Swami以壁报展示了EV（Nectin-4为靶点）在mCRPC患者Ⅱ期临床研究的第一阶段结果。

研究入组了11例接受3周期以上多西他赛化疗并至少使用一线NHT治疗的mCRPC患者。EV的使用剂量与UC相同，用药计划为28天一周期，第1，8，15天用药。主要终点为ORR，CTC转阴，PSA下降达到50%（PSA50反应），以及依据PCWG3 SD状态大于6个月。

在中位9个月（1-13个月）的随访中，5/11达到了PSA50反应，4例具有可测量病灶的患者中3例有客观反应，4/7有CTC反应，3/11在治疗组中坚持治疗至少6个月。患者平均完成6周期。平均的影像无进展生存时间为5.5个月。安全性方面，8/11个病人出现剂量减低或用药间隔延长，但未有5级不良反应发生。

研究者认为，对于末线治疗的mCRPC来说，EV展示一定的疗效和可接受的安全性。目前此Ⅱ期研究仍在进行中。

笔者持续关注对ADC在前列腺癌中的效果。笔者前期研究了ADC靶点在不同阶段前列腺癌的表达情况，结果显示Nectin-4蛋白在初发前列腺癌中的表达率（94%）较mCRPC阶段（6%~17%）高，提示EV在mCRPC阶段可能有一定的疗效，但因靶点分布有限，疗效尚待认证。

此篇研究是首个将ADC药物实际应用到mCRPC患者的Ⅱ期研究。尽管研究者并没有对样本或转移灶进行Nectin-4的检测，但此ADC药物依然在多西他赛治疗后展现出可观且稳定的疗效，实属不易。但同时，对于经过多西他赛化疗后，再次使用MMAE导致的神经毒性的累积效应，相信在未来也会是临床应用中的难点问题。

摘要152

研究标题：

Enfortumab vedotin (EV) as monotherapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Results of stage I of a phase 2 trial

研究详情：

EV是一种靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物，本项研究目的是探索EV对mCRPC患者的治疗价值。

研究在28天周期的第1、8和15天给予1.25 mg/kg IV的EV治疗。关键入组标准：年龄≥18岁，mCRPC伴组织学/细胞学证实的腺癌，无小细胞组织学，体能状态评分≤1，器官功能合格，既往接受过（Rx）≥3个周期的多西他赛治疗和至少一种雄激素受体通路抑制剂，接受/拒绝所有显示改善总生存率的治疗，卡巴他赛除外。

主要研究目的：通过以下指标之一评估EV的抗肿瘤活性。1）在可测量疾病患者中出现RECIST 1.1评价的客观缓解；2）循环肿瘤细胞计数（CTC）确认转化为＜5/7.5 mL外周血；3）PSA下降≥50%；4）根据PCWG3修订的RECIST 1.1，疾病稳定≥6个月。试验采用Simon两阶段设计。

研究共报告了11例患者的Ⅰ阶段结果，所有患者均为非西班牙裔白种人，中位年龄为72岁（43~78岁）。除去势外，既往全身治疗的中位数为5（范围3~8）。该队列的中位随访时间为9个月(范围1~13个月)。4/11患有RECIST可测量的疾病，7/11基线时CTC≥5。

总体而言，7/11（64%）患者有方案定义的缓解（5/11 PSA 50%缓解，3/4客观缓解，4/7确诊CTC缓解，2/11服用Rx≥6个月）。在停用Rx的9名患者中，8例因疾病进展而停用（1名撤回同意）。完成治疗周期的中位数为6（范围：2~12），放射学无进展生存期中位数为5.5个月（95% CI 5.3~未达到）。

最常见的3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）是贫血、谷丙转氨酶升高、皮肤干燥、疲劳、高血糖、皮疹、白细胞减少（每个1分）以及恶心和中性粒细胞减少（每个2分）。8例患者出现有剂量中断和剂量减少。没有5级TRAEs。

EV在重度难治性mCRPC患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。Ⅱ期试验的进一步入组正在进行中。

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